推荐语

近日，国家卫生健康委员会、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等五部门联合发布了《第一批罕见病目录》，共收录121种疾病，其中多种为呼吸疾病，为此《呼吸界》特约专家对此逐一进行分析解读，敬请关注。

囊性纤维化（cystic fibrosis，CF），也被称为囊性纤维变性。是由囊性纤维化转膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突变导致的多系统疾病。是高加索人种最常见的常染色体隐性遗传疾病之一。

不同国家和地区报道的发病率不一，新生儿发病率约1/1800~25000。亚洲和非洲发病人数远远少于欧洲和北美洲，CF在我国尚处于初步认识阶段，其确切的发病率尚不清楚。

临床表现

CF患者常在婴幼儿或青少年期起病，男女比例大致相等。肺脏是最常见的受累器官，表现为反复咳嗽、咳痰、咯血、发热，影像学表现为上肺为主的弥漫性支气管扩张（图1）。病原学检查显示慢性细菌感染及病原体的定植，并最终出现铜绿假单胞菌或洋葱克雷伯杆菌等慢性感染。

图1

消化道方面，粘稠的胆汁和胰液的流动异常可以导致消化或吸收不良，或是肝脏、胰腺疾病，部分患者可合并糖尿病。CF患者还会出现肠梗阻和直肠脱垂。男性患者可表现为先天性双侧输精管缺失（CBAVD）。

病因和发病机制

CF为常染色体隐性遗传（AR），其致病基因CFTR位于7q，目前已发现逾2000种CFTR基因突变（CFGAC，www.genet.sickkids.on.ca），其表达的CFTR蛋白含1480个氨基酸残基，是上皮细胞表面的一种氯离子通道蛋白，当CFTR发生基因突变时，CFTR蛋白所在的上皮细胞分泌氯离子和水分减少，钠离子重吸收增加，导致细胞内高渗环境及分泌物粘稠，从而造成管腔阻塞而致病。欧美最常见的的突变是△F508，但是在东亚CF患者中（中国，韩国，日本，越南，泰国）极为少见。目前研究认为中国人CF最常见的突变为G970D。

诊断

至少一个器官存在CF的典型表现以及存在以下至少一种CFTR基因功能异常的证据：

（1） 2个部位汗液氯离子测定超过60mmol/L；

（2） 等位基因上存在2个CFTR致病突变；

（3） 鼻电位差异常。

鉴别诊断

需要与可以导致弥漫性支气管扩张的疾病相鉴别。这些疾病包括：感染后支气管扩张，弥漫性泛细支气管炎，α-1抗胰蛋白酶缺乏（AAT），原发性纤毛运动障碍（PCD），变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA），低丙种球蛋白血症，胃食管反流病等。

目前仍没有治愈的方法

CF是一类慢性的、终生性疾病，在不同的年龄阶段需要不同的治疗，但目前仍然没有治愈的方法。常见的治疗建议包括：

（1）促进气道分泌物的清除：吸入DNase Ⅰ（α-链道酶），高渗盐水，N-乙酰半胱氨酸，体位引流和叩击形式的胸部理疗等。

（2）抗生素治疗：反复出现感染的CF患者采用针对铜绿假单胞菌的雾化抗生素（妥布霉素和氨曲南等）长期治疗。

（3）支气管扩张剂：缓解呼吸困难。

（4）抗炎治疗：大环内酯类药物可改善CF患者的呼吸功能并减少肺部疾病加重的发生率。CF基金会指南委员会建议给6~17岁肺功能良好（即FEV1>预计值的60%）的儿童使用大剂量布洛芬。但是如果患儿超过13岁，不再推荐初始给予布洛芬治疗。

（5）改善营养：CF患者如存在消化和吸收的障碍，可以补充胰酶和微量元素等。

（6）肺移植：终末期CF肺病患者的治疗选择。[4,5]

随着对CFTR基因的深入研究，治疗开始针对解决CFTR基因缺陷的源头问题。CFTR调节剂通过改善缺陷的CFTR蛋白功能而发挥作用。代表性药物为依伐卡托（Ivacaftor），它能够修复突变CF蛋白的功能，其作用的程度和广度都显著超过了当前可用于CF的任何其他疗法。依法卡托适用的突变靶点包括G178R、S549N、S549R、G551S、G1244E、S1251N、S1255P、G1349D或R117H。对于ΔF508纯合突变的患者，鲁玛卡托（lumicaftor）联合依伐卡托治疗能够轻度改善肺功能，降低肺部疾病加重的风险。目前针对中国人基因突变的靶向治疗还未有研究。

预后

患者的预期寿命已超过40岁

随着对疾病认识的深入和治疗方法的进步，欧美国家报道CF患者的预期寿命已超过40岁。随着基因精准治疗的进展，相信在不远的将来，CF患者的预后将得到更大程度的改善。

患者的兄弟姐妹也可能同样患病？遗传咨询与产前诊断怎么做？

CF以AR方式遗传，因此，每个CF患者的父母怀孕生育下一胎时都有25%的可能性为患者；50%的可能性为无症状的携带者；25%的可能性为完全正常。如果家系中先证者的两个CFTR致病突变均明确，即可给家庭提供产前诊断或胚胎植入前基因诊断。

由于中国人的基因与欧美常见基因不同，如果临床发现高度可疑的CF患者，常用的基因筛查手段并无阳性发现时，大片段缺失的筛查是必要的。

参考文献

[1] Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Cystic fibrosis. N Engl J Med, 2005,352(19):1992-2001.

[2] Singh M, Rebordosa C, Bernholz J, et al. Epidemiology and genetics of cystic fibrosis in Asia: In preparation for the next-generation treatments. Respirology,2015,20(8):1172-1181.

[3] Tian X, Liu Y, Yang J, et al. p.G970D is the most frequent CFTR mutation in Chinese patients with cystic fibrosis. Hum Genome Var, 2016, 3: 15063.

[4] Mogayzel PJ, Jr., Naureckas ET, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med, 2013,187(7):680-689.

[5] Mogayzel PJ, Jr., Naureckas ET, Robinson KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation pulmonary guideline. pharmacologic approaches to prevention and eradication of initial Pseudomonas aeruginosa infection. Ann Am Thorac Soc, 2014,11(10):1640-1650.

郭小贝

2018年毕业于北京协和医院呼吸科，获得硕士学位。目前在北京同仁医院急诊科工作。硕士研究课题为：「囊性纤维化患者临床表现及病程进展的单中心研究」。

田欣伦

北京协和医院呼吸内科，副主任医师，硕士生导师。中华医学会呼吸分会感染学组委员，中国医师协会呼吸医师分会疾病预防工作委员会委员，中国医师协会呼吸医师分会青年工作委员会委员，中国研究型医院学会罕见病分会理事。