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蓝玉是常遇春的妻弟。常遇春死前向朱元璋力荐蓝玉，但朱元璋并未完全相信。直至蓝玉用他的战绩证实了常遇春所言非假，朱元璋才逐渐开始重用蓝玉。
洪武二十年（1387年），是蓝玉军事生涯的一个转折点。朱元璋任命蓝玉为右副将军，与大将军冯胜、左副将军傅友德等人率兵征讨纳哈出部。
纳哈出部盘踞东北，其首领纳哈出是元朝世将，在元灭亡时曾被明军逮获，后放回，但仍与明朝对垒。在此期间，蓝玉屡立战功。但中间发生一件意外，使此次征讨伤损过重。
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这次意外的发生源于明朝招降。在用武力出击纳哈出部的同时，明朝又派人前去招安。纳哈出看大势已去，便决定先投降，派人到大将军冯胜处请降。
冯胜闻讯非常高兴，随即派蓝玉前去受降。蓝玉特设了一个酒宴去迎接纳哈出。席间，纳哈出端起酒杯敬蓝玉。
蓝玉并未接受，而是将自己的战服脱下，让纳哈出穿上，意思是你得先向明朝称臣，你的这杯酒我才可以喝。纳哈出不乐意，反而与其随从用本民族的语言窃窃私语。一时间，席上陷入僵局。
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此时，常遇春长子常茂经身边人翻译获悉纳哈出有逃跑的打算，于是当即上去阻挡。混乱之间，两方动起手来。纳哈出受伤，后被带至冯胜。
虽然冯胜以礼相待，但纳哈出部还是听闻首领受伤，在明军回程途中，遭纳哈出部余众伏击，几乎全军覆没。
回京后，冯胜将常茂带到太祖朱元璋处，让其服罪。朱元璋认为冯胜和常茂皆有责任，收回冯胜的总兵印，后拜蓝玉为大将军。
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蓝玉大胜后班师回朝，是一件非常值得庆贺的事情。于是，朱元璋对他大加封赏，并赐予其太子太傅的称号。
这个称号是一般人可望不可即的，本来应该感恩戴德的，但偏偏蓝玉非但没有感激之言反而抱怨累累。他认为自己可以担任太师，因此他满腹牢骚。朱元璋对此满腹不满，他的不满情绪在蓝玉一次次的违纪行为下越积越高。终于，爆发了。
洪武二十六年（1393年）二月，锦衣卫指挥蒋瓛上告明太祖朱元璋，说蓝玉伙同景川侯曹震、鹤庆侯张翼、舳舻侯朱寿、东伯何荣、吏部尚书詹徽、户部侍郎傅友文等人欲在朱元璋前往南郊进行亲耕藉田的这一天举事。
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朱元璋听后十分生气，便以谋反罪将蓝玉逮捕投入监牢中，灭其满门，牵连三族，杀其党羽共计一万五千人左右。
此案牵连人数仅次于胡惟庸案，被称为“蓝玉案”，又常常与胡惟庸案联系在一起，并称“胡蓝之狱”，是洪武四大案之二（空印案、郭桓案、胡惟庸案、蓝玉案）
蓝玉是否谋反还有待考证，毕竟洪武年是朱元璋大杀功臣的时候。但蓝玉又是与朱元璋风雨共济的，如果不是谋逆，朱元璋又为何杀他？
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蓝玉是个粗人，不懂礼数，性格也是极其粗鲁的。这样一个人，在显赫的战绩前往往会变得骄躁放纵，而这种骄纵正是皇帝最不能忍的。所以，他决定动手了。他为蓝玉安了谋反的罪名。究其缘由则是，他不会对朱元璋产生威胁，却会对他的继任者及大明江山产生威胁。
朱元璋是武将，是靠武力征服了天下，所以在他心目中，武者远远比文官威胁更大。皇太孙朱允炆又太过仁厚，所以朱元璋害怕在他死后，他的功臣将会挟太子以令诸侯，而此时常遇春、徐达等武将已死，剩下的只有蓝玉，所以，他要想方设法办了他。
于是，朱元璋找了借口，累积蓝玉的嚣张行为，揭露他的谋逆之心，将他投进狱中，杀其家，灭其族。心头大患除掉了，朱元璋松了一口气。
而蓝玉这个一生极其显赫的军人，在最后没有死在战场上，而是死在自己一直追随的为之效命的自己人手中。他以悲凉的姿态结束了他辉煌的一生。
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