原標題：蔣榮猛：NAI可縮短症狀25.2h，減少44%抗生素使用，按流感樣病例治療原則用藥，不必過度關注抗病毒藥物耐藥性丨解密流感（4）

流感分兩種，一種是單純流感，佔大多數；另一種是有併發症的流感。

一些血管血栓事件、腦血管意外、心臟栓塞等事件，都會因流感感染而增加。流感感染後引起免疫功能低下，容易繼發感染，不管是細菌、真菌（麴黴菌），都有可能在早期出現。

在流感流行季，臨床表現不典型、有重症流感高危因素、住院患者、有腦病腦炎的患者都應行流感檢測

2019版流行性感冒診療方案特別強調了在什麼情況下考慮流感。我們做了一個分層的診斷原則：一、在流感流行季節，即使臨床表現不典型，特別是有重症流感高危因素或住院患者，仍需考慮流感可能，應行病原學檢測；二、在流感散發季節，對疑似病毒性肺炎的住院患者，除檢測常見呼吸道病原體外，還需行流感病毒檢測。

還有，在流感流行季節，對一些腦病、腦炎患者應該查流感。流感相關性腦病雖然是少見併發症，但對我們而言可能是一些新的線索，提示腦病或腦炎可能是流感所引起。因為在3到5年前，幾乎沒有給腦病、腦炎的病人查過流感，這是我們過去對流感腦病不認識的地方。這些年大家開始關注流感腦病，是好事，在此給大家提醒一下。

什麼時候應該檢測流感病毒？5類高危人群在任何時候都需要關注，不管是流感季節還是散發季節，也不管症狀是否典型，都需要做流感檢測。

對於住院患者，無論是流感活躍季節還有散發季節，高危人群尤其住院病人，肺炎的病人，都應該想到有可能是流感，應該做流感檢測。以今年我院病房為例：今年我們病房的流感患者每個月都有，儘管在夏、秋季是個位數，但一年四季都有流感病例確診。所以從這些實際情況即可看到，流感隨時都可能發生，高危人群一定要關注。哪些是高危人群呢？再強調一下：

1.年齡＜5歲的兒童（年齡＜2歲更易發生嚴重併發症）；

2.年齡≥65歲的老年人；

3.伴有以下疾病或狀況者：慢性呼吸系統疾病、心血管系統疾病（高血壓除外）、腎病、肝病、血液系統疾病、神經系統及神經肌肉疾病、代謝及內分泌系統疾病、惡性腫瘤、免疫功能抑制等；

4.肥胖者[體重指數（body mass index，BMI）大於30，BMI=體重(kg)/身高 (m) ²]；

5.妊娠期及圍產期

哪些是重症流感的預警指標呢？也再強調一下：

·持續高熱＞3 天

·呼吸道症狀加重

·劇烈咳嗽，痰液增多，血痰，胸痛，肺部羅音

·呼吸困難

·氣短，呼吸頻率 (＞30 次/分)

·活動後氣短加重

·缺氧性反應

·心動過速，血壓改變，煩躁不安，大汗……

·化驗檢查

·WBC升高或減少，淋巴細胞減少

流感病毒從「進細胞」到「出細胞」全過程均有藥可用，雖然不必過分擔心耐藥問題，但須儘早合理規範用藥

如何使用抗流感病毒藥物呢？從這張圖可以看到流感病毒「進細胞」到「出細胞」的全過程。這張圖可以分為11個環節，這11個環節幾乎大部分環節現在都有藥可以去對付。比如：病毒「進細胞」的有血凝素抑制劑，今年剛進醫保目錄的阿比多爾，這是一個老藥，由於很少有人使用這個藥，國內缺少使用經驗；第4個環節，金剛烷胺，它是一個M2離子通道阻斷劑，只對甲型流感病毒有效，但目前監測到的數據均耐藥，所以不推薦使用；第5、6個環節，是RNA聚合酶抑制劑，最有名的是法匹拉韋。前段時間中日醫院發表的一篇文章就是法匹拉韋聯合奧司他韋治療流感的一個研究。它就在這個環節。還有一個新藥物是去年在美國、日本上市的，叫巴洛沙韋，它也是一個RNA聚合酶抑制劑。這個藥在中國現在還沒有上市。我們現在用得最多的就是神經氨酸酶抑制劑，是在病毒

看看抗流感病毒藥物的作用靶點，剛才說的M2離子通道阻斷劑金剛烷胺、金剛乙胺是耐藥的，而且只對甲型流感病毒有效，所以請大家一定要注意，在我們市面上很多感冒藥裡面就有這個藥的成分，所以如果是流感的話用這些感冒藥可能無效。

歷史上也的確出現過比較有意思的現象，比如，曾經奧司他韋也出現過耐藥現象，可到了2009年新型H1N1流感出現以後，它不耐藥了，又變得敏感了。最近這幾年，無論是中國監測的數據還是美國監測的數據，耐藥的都是個案。所以，大家不要過分擔心耐藥，我們最關心的應該是用藥合不合理。有的醫院為了讓病人減少單次門診費用，把奧司他韋剪成2片一個包裝，一次只給病人開2片，說「你吃完了如果不好，你再來」，這樣做其實隱含著耐藥風險。雖然有可能2片藥吃完體溫降下來了，但因為療程不夠，並沒有把病毒完全清除掉，有可能會復發，而且這種用藥方式往往是引起耐藥的一個重要原因，所以告誡大家一定要規範用藥。另外，現在關注得比較多的技術是RNA聚合酶抑制劑，最新的藥物就是巴洛沙韋，作用在聚合酶酸性亞基（PA）這個位點，它現在在中國也在做一些臨床研究，如阻斷家庭傳播；國內有一個一類新藥，作用在PB2亞基，鍾南山院士牽頭正在做II期臨床試驗，中日醫院、地壇醫院都加入了研究；美國有一個藥叫Pimodivir，也作用在PB2亞基，正在做III期研究。此外，還有很多其他藥物也陸續在做一些臨床試驗。在現有情況下，我們

重症或有重症流感高危因素患者，來不及做病原學檢測可先抗病毒治療，不超過48小時是基本底線

總體而言，不同藥物效果也有所差別。目前來看可能藥效最強的是巴洛沙韋，它的濃度相對是最低的，其次是神經氨酸酶抑制劑（NAI）這類藥物。法匹拉韋相對需要量是比較高的。

對於藥物我們如何選擇呢？現在在國內，我們有兩種藥可以選擇，一種是神經酶氨酸抑制劑，有3個藥，另一種是血凝素抑制劑阿比多爾，不僅今年進入了醫保目錄，今年新版的診療方案也把它寫了進去。

關於使用這些藥物的時機，我們現在基於的抗病毒治療時機都強調在發病後48小時內使用，都是基於奧司他韋的臨床證據。其他藥物應該什麼時候用？48小時以後會怎麼樣？我們並不知道，因為沒有相應的研究。這些藥物有的雖然上市很久，但並沒有在臨床上做真實世界的研究，新的臨床試驗藥物我們也不是很清楚，所以也是基於和奧司他韋做對比的時候，選擇在發病2天來進行一個比較，發病2天以後會怎樣？這可能需要大家在往後的工作中去做研究。

2019版診療方案也對抗病毒治療時機給了明確指導：1、重症或有重症流感高危因素的患者，應儘早給予抗流感病毒治療，不必等待病毒檢測結果。發病48h內進行抗病毒治療可減少併發症、降低病死率、縮短住院時間；發病時間超過48h的重症患者依然可從抗病毒治療中獲益。2、非重症且無重症流感高危因素的患者，在發病48h內，充分評價風險和收益後，再考慮是否給予抗病毒治療。但是，對於來的時候也不是重症，也沒有重症高危因素的人怎麼辦呢？我們還是強調在發病48小時以內的時候，要權衡利弊地去進行抗病毒治療。

我們把流感病例的抗病毒原則簡單給大家畫了一下，這是一個路線圖。可以看到，一個流感樣病例。發熱、38℃以上、有咽痛或者咳嗽症狀的，我們叫流感樣病例，全世界都用這個病例來監測流感。在流感流行季節，這個病例定義對流感的支持度可達到70%甚至80%，基本上在流感流行季節有著很好的指示性。所以對於這樣的人，就看他是不是有高危因素，如果有高危因素的，毫無疑問就進行治療，如果沒有，看他是不是重症，是重症的，那也得治療。

為什麼要強調48小時呢？因為神經氨酸酶抑制劑（NAI）它的作用位點是在「出細胞」環節。就是說，病毒已經複製組裝好了，它要從細胞出來，要脫顆粒，脫顆粒之前NAI和上皮細胞的唾液酸受體要結合以後才能出胞，這個藥物就把神經氨酸酶水解以後，使其不能和唾液酸受體結合，病毒就出不來，它就不能去感染其它細胞。但發病48小時內用藥的原理是基於什麼呢？是基於流感病毒8小時複製一代。所以從它從感染——潛伏期——到發病48小時的時候，它已經複製出來很多子代病毒了，經過研究發現，在發病48小時內，效果是最好的。

一度遭質疑最終被肯定的NAI類藥物可縮短症狀25.2小時，減少44%抗生素使用

有以下的很多研究可以證明。超過48小時以後雖然有效，但是效果大打折扣。所以我們要強調48小時，越早用越好。

可以看到，1999年時有很多研究證實，這些NAI類藥物在流感當中的作用，不管在臨床結局還是抗病毒效果，包括各個方面都是明顯有作用的。所以不管是普通流感還是禽流感，世衛組織都推薦它用於流感治療。

2009年在應對新型H1N1流感時，世衛組織雖然也推薦它來治療流感，但是給的證據級別都不是很高。因為它證據級別和我們平常寫指南不太一樣，我們有I級II級III級，世衛組織不太一樣，但是總的來講證據級別不高，所以當時有很多人就拿這個來質疑這些藥物對流感的作用。

另外指出，儘管延遲使用，比如超過48小時，它還是可以降低病死率。

而且，越早使用，死亡率下降得越明顯。

當然也有不支持的。如2014年的一個綜述，不推薦常規使用NAI類藥物作為抗病毒治療，這篇文章出來以後，在整個流感抗病毒治療裡引起了很大的一個波瀾，甚至國內有教授、學者寫文章，說奧司他韋得走下神壇，沒那麼大的作用。基於這個研究，奧司他韋只能縮短病人病程16.8小時，且不能減少住院率、併發症，同時有頭痛、噁心等副作用。

但是，2015年，Lancet用它所分析的完全一樣的臨床數據，重新做了一個分析，並且把原始病歷都找過來分析，後來發現它可以縮短症狀25.2小時，不是剛才說的16.8小時，所以它繼續推薦使用神經氨酸酶抑制劑。

2015年還得到一個研究結論，說可以減少44%的抗菌藥物的使用，這個結論可能在中國是很難做出來的。因為在中國，即便確定為病毒所致的急性呼吸道感染，沒有明確細菌感染證據的，抗菌藥物使用率仍然很高，幾乎達100%。

2015年的綜述也發現，它可以減少ITT人群的住院率63%，但它不減少ITT人群的總的住院率。最後的結論是，NAI類藥物可以減輕症狀，減少下呼吸道併發症，減少住院。

參考文獻

[1] 《流行性感冒診療方案（2019年版）》

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[9] Lancet. 2015 May 2;385(9979):1729-1737.

專家介紹

蔣榮猛

北京地壇醫院感染二科主任醫師，全國流行性感冒醫療救治專家組成員；負責國家感染質控中心和北京市感染質控中心的日常工作，參與制定或起草鼠疫、手足口、MERS、流感、埃博拉病毒病、禽流感等國家衛計委傳染病相關診療方案十餘個。

本篇完

本文由呼吸界編輯 冬雪凝 整理、Jerry 排版，感謝蔣榮猛教授的審閱修改！

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