很多癌症患者在治疗初期疗效显著，但是随着治疗时间的延长，癌细胞显示出强大的耐药性，最终导致治疗失败。肿瘤细胞为何会耐药？
对于癌症治疗，耐药性的发生很大程度上限制了各类药物对癌症的临床有效性。
例如，激酶抑制剂vemurafenib, erlotinib 和 crizotinib，分别对有BRAF突变的黑色素瘤，EGFR突变或ALK移位的肺腺癌有临床疗效。大部分患者对此治疗方法有反应，肿瘤缩小或是病情稳定。
然而，临床数据表明，以上抑制剂在六至十二个月内会出现不同程度的耐药性，阻碍了长期治疗的成功性。
之前已经证实，这种耐药性并不依赖于基因突变，而是有部分肿瘤细胞本身就存在逃避机制，在面对治疗的时候选择性地休眠。这种逃避机制可能是多个靶点共同作用的结果。
尽管近些年来针对恶性肿瘤的治疗方法不断推陈出新，然而死亡率却仍旧居高不下，治疗失败的一个重要原因便是癌细胞耐药性的存在。
众所周知，肿瘤细胞犹如一颗“种子”，其生长离不开沃土，即肿瘤微环境。成纤维细胞是肿瘤微环境中数量最丰富的固有间质细胞成分，在恶性肿瘤治疗中起到了举足轻重的作用。
“岩”是中医对癌症的描述，祖辈们很早就认识到“质硬如石”是恶性肿瘤的重要临床特征。然而，肿瘤细胞实际上并不硬，“质硬”是由于肿瘤微环境中的成纤维细胞激活分泌的胶原所致。
因此，成纤维细胞激活是恶性肿瘤的共同特性。
在过去几十年里，联合化疗已成为治疗恶性肿瘤的标准疗法，被证实能显著提高血液肿瘤及实体瘤患者的生存率。但是，很多肿瘤在化疗过程中产生对化疗药物的耐药性，最终导致化疗的失败。
耐药性是目前临床治疗肿瘤的最大障碍之一，尚有待有效的临床途径将其克服，恢复肿瘤对化疗药物的敏感性。肿瘤耐药性可在化疗之初即产生（固有耐药性），亦可在化疗起效的一段时间后逐渐形成（获得耐药性）。
肿瘤的耐药机制主要分为两大类。
第一类表现为抗癌药物的转运过程受损。这可能源于机体对口服药物吸收不良或代谢清除增强，导致血药浓度降低，从而减少了抗癌药物从血液向肿瘤组织的弥散作用。也有研究强调肿瘤血管化程度及合适的压力梯度对于充足药物转运的重要性。
此外，微环境因素，如细胞外基质及肿瘤生长的几何形状等，都可能对肿瘤细胞的耐药性产生影响。由于这一类耐药机制与机体对药物的影响有关，又称为药理耐药。
第二类称为生化耐药，是指肿瘤细胞的遗传性及生化特性发生复杂的变化，从而影响自身对药物的敏感度。体外培养的肿瘤细胞很容易通过改变药物作用靶点或增强对药物诱导损伤（多为DNA损伤）的修复而达到对一种或一类药物耐药。
令人惊奇的是，经过单独药物耐药筛选之后的肿瘤细胞系，往往表现出对其他结构和作用机制毫不相干药物的交叉耐药。
这种现象称为“多重耐药性”（MDR），进而解释了那些结合不同作用靶点药物的治疗方案并不比单药治疗更有效的原因。
耐药性的产生还可能是凋亡途径缺失的结果。这在恶性转化中较为多见。促凋亡基因（如p53）的突变或功能缺失，或抗凋亡基因（如bcl-2）的过度表达，都将相应导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药。
细胞在化学药物的选择压力之下还可能通过改变神经酰胺水平、改变细胞周期的调控机制而阻止凋亡的产生。
综上所述，第二类耐药机制的一个重要原理就是：肿瘤细胞具备遗传异质性。虽然肿瘤的克隆扩增过程导致了细胞的失控生长，但暴露于化疗药物的肿瘤细胞将凭借自身的生存能力被选择性保留下来，并与细胞毒性药物共存。
这些残留的肿瘤细胞很可能因为具有突变物的显型而表现出遗传异质性。因此，任何经过化疗的肿瘤细胞都可能产生不只一种耐药机制。这种现象称为“多因素的多重耐药性”。
肿瘤化疗为什么容易产生耐药？
化疗虽然对癌症患者有效，但是这个不是多功能的，不仅仅有明显的副作用，而且容易产生耐药性。只是为什么会产生耐药性呢？
早在2012年，美国的一项新的研究发现化疗在定位和杀死肿瘤细胞的同时也会刺激周围正常的正常细胞释放一种能够激发肿瘤细胞生长的化学物质，最终导致治疗耐受（治疗反复）。
专家们希望他们的这一发现能够催生出更好的疗法并为癌症患者争取宝贵的时间。
人体内的肿瘤细胞生活在一个非常复杂的环境中。肿瘤细胞所处的位置及其附近的细胞都会影响肿瘤细胞对治疗的反应和抗性。
因此在治疗癌症患者时候化疗往往被舍弃，因为为了消灭肿瘤对患者使用的化疗剂量足以杀死患者。
肿瘤耐药性仍然是个问题
免疫疗法是目前癌症研究最热门的治疗方法，肿瘤免疫疗法有多个研究方向。细胞疗法是从患者体内抽取免疫细胞，提高活性后，再输回到体内，帮助免疫系统对抗癌症。
近来来，美国、日本等医疗水平领先的国家，都在癌症的细胞免疫治疗方面取得了突破性的进展。
美国细胞免疫取得最大突破的就是CAR-T疗法，2017年8月，全球第一款细胞免疫疗法CAR-T(Kymriah）获得FDA批准震撼上市，这在癌症治疗史上具有里程碑式的意义。
日本最新一代Alpha-Beta T细胞疗法，可以使对癌细胞具有攻击力的T细胞全面恢复。接着通过树突状细胞疫苗疗法，将癌细胞的攻击标记提示给T细胞，使其能够精确打击癌细胞。此外，还会通过繁殖/激活具备最强细胞杀伤力的NK细胞，以提升对癌细胞的攻击力。
在日本近二十年的不懈努力下，不断研发升级更有效的细胞免疫疗法，日本厚生劳动省（相当于中国的卫生部）也已经官方宣布将细胞免疫疗法列入A级先进医疗技术，并已用于上万例癌症患者的临床治疗。越来越多的癌症患者从其最适合的个性化免疫细胞治疗中获益。
日本有多家医疗机构获得医疗资质可以进行临床应用的细胞免疫治疗。主要有CAR-T疗法,a・βT细胞疗法，γ・ΔT细胞疗法，NK细胞疗法，DC细胞疗法等，但不是每个人都适用，近期也有很多患者问到：能不能用，具体需要结合实际病情、基因筛查、身体状况进行综合衡量。
目前国内已有相关实验室正在正规的进行前沿细胞免疫治疗技术研发，中国医学科学院肿瘤医院进行二期临床试验的多靶点复合抗原肽免疫治疗技术，但还没有进入临床应用。
对于小细胞肺癌的化疗耐药性已是广为人知，以往许多患者在接受一线化疗效果不明显或二线化疗无效后，就已经对生命彻底绝望，抱有往生的决心。
然而，近年生物治疗的发展，为小细胞肺癌患者带来了生的希望，当代肿瘤治疗技术的最新成果--细胞免疫疗法，在逆转化疗耐药性上具有显著疗效。
细胞免疫疗法在2011年就已获得诺贝尔医学奖，它是对手术、放化疗不能清除干净癌细胞的一个重要补充,临床实践证明对肿瘤细胞和其他处于非增殖期的肿瘤细胞均有明显的杀伤作用。
他不仅能清除手术不能清除的微小残留灶，能杀灭化疗药物不能杀灭的休眠期肿瘤细胞，并且在逆转化疗耐药性方面有突出作用。
细胞免疫疗法通常抽取患者外周血50-80ml，利用先进的生物技术，将患者血液中的攻击肿瘤的免疫细胞与普通细胞分离，单独进行培养、增殖、活化，形成一定数量与强度，此时回输人体，对肿瘤进行攻击。
回输人体的免疫细胞，具有肿瘤特异性，即只攻击肿瘤，不仅不会对人体其它细胞产生破坏，而且由于免疫细胞在人体内数量的增加，可大幅度的唤醒和修复人体免疫力，从而使人体（包括肿瘤）重新产生对药物的敏感性，逆转小细胞肺癌的化疗耐药性。
长期临床实践证明，在肿瘤的综合治疗方案中,细胞免疫疗法是最终提高肿瘤治愈率的一项非常关键的措施。
对于细胞免疫疗法，肿瘤多药耐药仍然是一个需要面对和解决的问题。如何预防和降低肿瘤耐药，决定着免疫治疗能走多远。
而细胞免疫疗法在降低肿瘤耐药性上的突出表现，让它成为癌症辅助治疗的首选，配合放化疗、靶向治疗、手术形成联合治疗，为患者带来更好的疗效。
今天的文章讲述是对很多病友点击我头像私信到我问到的：肿瘤化疗为什么容易产生耐药？问题的解答望能给病友带来激励，面对并且首先要摆正自己的心态，条件允许科学接受治疗，如果有什么能帮上忙的可以私信到我，我看到会及时解答。
閱讀更多 腫瘤學說 的文章
