很多癌症患者在治療初期療效顯著，但是隨著治療時間的延長，癌細胞顯示出強大的耐藥性，最終導致治療失敗。腫瘤細胞為何會耐藥？
對於癌症治療，耐藥性的發生很大程度上限制了各類藥物對癌症的臨床有效性。
例如，激酶抑制劑vemurafenib, erlotinib 和 crizotinib，分別對有BRAF突變的黑色素瘤，EGFR突變或ALK移位的肺腺癌有臨床療效。大部分患者對此治療方法有反應，腫瘤縮小或是病情穩定。
然而，臨床數據表明，以上抑制劑在六至十二個月內會出現不同程度的耐藥性，阻礙了長期治療的成功性。
之前已經證實，這種耐藥性並不依賴於基因突變，而是有部分腫瘤細胞本身就存在逃避機制，在面對治療的時候選擇性地休眠。這種逃避機制可能是多個靶點共同作用的結果。
儘管近些年來針對惡性腫瘤的治療方法不斷推陳出新，然而死亡率卻仍舊居高不下，治療失敗的一個重要原因便是癌細胞耐藥性的存在。
眾所周知，腫瘤細胞猶如一顆“種子”，其生長離不開沃土，即腫瘤微環境。成纖維細胞是腫瘤微環境中數量最豐富的固有間質細胞成分，在惡性腫瘤治療中起到了舉足輕重的作用。
“巖”是中醫對癌症的描述，祖輩們很早就認識到“質硬如石”是惡性腫瘤的重要臨床特徵。然而，腫瘤細胞實際上並不硬，“質硬”是由於腫瘤微環境中的成纖維細胞激活分泌的膠原所致。
因此，成纖維細胞激活是惡性腫瘤的共同特性。
在過去幾十年裡，聯合化療已成為治療惡性腫瘤的標準療法，被證實能顯著提高血液腫瘤及實體瘤患者的生存率。但是，很多腫瘤在化療過程中產生對化療藥物的耐藥性，最終導致化療的失敗。
耐藥性是目前臨床治療腫瘤的最大障礙之一，尚有待有效的臨床途徑將其克服，恢復腫瘤對化療藥物的敏感性。腫瘤耐藥性可在化療之初即產生（固有耐藥性），亦可在化療起效的一段時間後逐漸形成（獲得耐藥性）。
腫瘤的耐藥機制主要分為兩大類。
第一類表現為抗癌藥物的轉運過程受損。這可能源於機體對口服藥物吸收不良或代謝清除增強，導致血藥濃度降低，從而減少了抗癌藥物從血液向腫瘤組織的彌散作用。也有研究強調腫瘤血管化程度及合適的壓力梯度對於充足藥物轉運的重要性。
此外，微環境因素，如細胞外基質及腫瘤生長的幾何形狀等，都可能對腫瘤細胞的耐藥性產生影響。由於這一類耐藥機制與機體對藥物的影響有關，又稱為藥理耐藥。
第二類稱為生化耐藥，是指腫瘤細胞的遺傳性及生化特性發生複雜的變化，從而影響自身對藥物的敏感度。體外培養的腫瘤細胞很容易通過改變藥物作用靶點或增強對藥物誘導損傷（多為DNA損傷）的修復而達到對一種或一類藥物耐藥。
令人驚奇的是，經過單獨藥物耐藥篩選之後的腫瘤細胞系，往往表現出對其他結構和作用機制毫不相干藥物的交叉耐藥。
這種現象稱為“多重耐藥性”（MDR），進而解釋了那些結合不同作用靶點藥物的治療方案並不比單藥治療更有效的原因。
耐藥性的產生還可能是凋亡途徑缺失的結果。這在惡性轉化中較為多見。促凋亡基因（如p53）的突變或功能缺失，或抗凋亡基因（如bcl-2）的過度表達，都將相應導致腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥。
細胞在化學藥物的選擇壓力之下還可能通過改變神經酰胺水平、改變細胞週期的調控機制而阻止凋亡的產生。
綜上所述，第二類耐藥機制的一個重要原理就是：腫瘤細胞具備遺傳異質性。雖然腫瘤的克隆擴增過程導致了細胞的失控生長，但暴露於化療藥物的腫瘤細胞將憑藉自身的生存能力被選擇性保留下來，並與細胞毒性藥物共存。
這些殘留的腫瘤細胞很可能因為具有突變物的顯型而表現出遺傳異質性。因此，任何經過化療的腫瘤細胞都可能產生不只一種耐藥機制。這種現象稱為“多因素的多重耐藥性”。
腫瘤化療為什麼容易產生耐藥？
化療雖然對癌症患者有效，但是這個不是多功能的，不僅僅有明顯的副作用，而且容易產生耐藥性。只是為什麼會產生耐藥性呢？
早在2012年，美國的一項新的研究發現化療在定位和殺死腫瘤細胞的同時也會刺激周圍正常的正常細胞釋放一種能夠激發腫瘤細胞生長的化學物質，最終導致治療耐受（治療反覆）。
專家們希望他們的這一發現能夠催生出更好的療法併為癌症患者爭取寶貴的時間。
人體內的腫瘤細胞生活在一個非常複雜的環境中。腫瘤細胞所處的位置及其附近的細胞都會影響腫瘤細胞對治療的反應和抗性。
因此在治療癌症患者時候化療往往被捨棄，因為為了消滅腫瘤對患者使用的化療劑量足以殺死患者。
腫瘤耐藥性仍然是個問題
免疫療法是目前癌症研究最熱門的治療方法，腫瘤免疫療法有多個研究方向。細胞療法是從患者體內抽取免疫細胞，提高活性後，再輸回到體內，幫助免疫系統對抗癌症。
近來來，美國、日本等醫療水平領先的國家，都在癌症的細胞免疫治療方面取得了突破性的進展。
美國細胞免疫取得最大突破的就是CAR-T療法，2017年8月，全球第一款細胞免疫療法CAR-T(Kymriah）獲得FDA批准震撼上市，這在癌症治療史上具有里程碑式的意義。
日本最新一代Alpha-Beta T細胞療法，可以使對癌細胞具有攻擊力的T細胞全面恢復。接著通過樹突狀細胞疫苗療法，將癌細胞的攻擊標記提示給T細胞，使其能夠精確打擊癌細胞。此外，還會通過繁殖/激活具備最強細胞殺傷力的NK細胞，以提升對癌細胞的攻擊力。
在日本近二十年的不懈努力下，不斷研發升級更有效的細胞免疫療法，日本厚生勞動省（相當於中國的衛生部）也已經官方宣佈將細胞免疫療法列入A級先進醫療技術，並已用於上萬例癌症患者的臨床治療。越來越多的癌症患者從其最適合的個性化免疫細胞治療中獲益。
日本有多家醫療機構獲得醫療資質可以進行臨床應用的細胞免疫治療。主要有CAR-T療法,a・βT細胞療法，γ・ΔT細胞療法，NK細胞療法，DC細胞療法等，但不是每個人都適用，近期也有很多患者問到：能不能用，具體需要結合實際病情、基因篩查、身體狀況進行綜合衡量。
目前國內已有相關實驗室正在正規的進行前沿細胞免疫治療技術研發，中國醫學科學院腫瘤醫院進行二期臨床試驗的多靶點複合抗原肽免疫治療技術，但還沒有進入臨床應用。
對於小細胞肺癌的化療耐藥性已是廣為人知，以往許多患者在接受一線化療效果不明顯或二線化療無效後，就已經對生命徹底絕望，抱有往生的決心。
然而，近年生物治療的發展，為小細胞肺癌患者帶來了生的希望，當代腫瘤治療技術的最新成果--細胞免疫療法，在逆轉化療耐藥性上具有顯著療效。
細胞免疫療法在2011年就已獲得諾貝爾醫學獎，它是對手術、放化療不能清除乾淨癌細胞的一個重要補充,臨床實踐證明對腫瘤細胞和其他處於非增殖期的腫瘤細胞均有明顯的殺傷作用。
他不僅能清除手術不能清除的微小殘留灶，能殺滅化療藥物不能殺滅的休眠期腫瘤細胞，並且在逆轉化療耐藥性方面有突出作用。
細胞免疫療法通常抽取患者外周血50-80ml，利用先進的生物技術，將患者血液中的攻擊腫瘤的免疫細胞與普通細胞分離，單獨進行培養、增殖、活化，形成一定數量與強度，此時回輸人體，對腫瘤進行攻擊。
回輸人體的免疫細胞，具有腫瘤特異性，即只攻擊腫瘤，不僅不會對人體其它細胞產生破壞，而且由於免疫細胞在人體內數量的增加，可大幅度的喚醒和修復人體免疫力，從而使人體（包括腫瘤）重新產生對藥物的敏感性，逆轉小細胞肺癌的化療耐藥性。
長期臨床實踐證明，在腫瘤的綜合治療方案中,細胞免疫療法是最終提高腫瘤治癒率的一項非常關鍵的措施。
對於細胞免疫療法，腫瘤多藥耐藥仍然是一個需要面對和解決的問題。如何預防和降低腫瘤耐藥，決定著免疫治療能走多遠。
而細胞免疫療法在降低腫瘤耐藥性上的突出表現，讓它成為癌症輔助治療的首選，配合放化療、靶向治療、手術形成聯合治療，為患者帶來更好的療效。
今天的文章講述是對很多病友點擊我頭像私信到我問到的：腫瘤化療為什麼容易產生耐藥？問題的解答望能給病友帶來激勵，面對並且首先要擺正自己的心態，條件允許科學接受治療，如果有什麼能幫上忙的可以私信到我，我看到會及時解答。
閱讀更多 腫瘤學說 的文章
