【編者按】目前認為阿爾茨海默症最有效的治療方法是增強大腦中的膽鹼能神經傳遞並降低乙酰膽鹼（ACh）水解；另外，保護神經細胞免受Aβ誘導的細胞損傷和凋亡，對預防及治療阿爾茨海默症也具有積極的作用。但仍然沒有藥物可以針對發病機制進行徹底治癒，而現有藥物僅能減緩症狀。
本文發於火石創造，作者行肖；經億歐大健康編輯，供行業人士參考。
阿爾茨海默症新藥研發幾乎成為醫學領域的一個死角，多年來沒有新藥獲批，至今也沒有能夠徹底治癒的藥物出現。國內GV-971的上市雖然很大程度上填補了國產藥物的空白，但是從全球來看，阿爾茨海默症新藥研發形勢依然嚴峻。
阿爾茨海默症（Alzheimer’S Disease，AD），即我們熟知的老年痴呆症，也是全球老年人群最常見的痴呆形式之一，是一種慢性神經退行性疾病。ADI(國際阿爾茨海默病協會)發佈的《世界阿爾茨海默病報告》顯示，隨著人類預期壽命的增加，全球每3秒就約有一人患阿爾茨海默症，預計到2050年全球阿爾茨海默症患者人群將以每20年遞增一倍的速度增長至1.52億，成為全球範圍內亟待解決的醫學問題和社會問題。
現有藥物市場概況
自20世紀初第一例詳細記載的阿爾茨海默症患者出現以來，醫學界百年來針對阿爾茨海默症病因的研究，雖然發現了許多關於阿爾茨海默症的致病機理和相關靶點，如“β-澱粉樣蛋白（Aβ）假說”、“Tau蛋白假說”等，但仍然尚未完全揭示其涉及多個系統功能障礙的複雜致病機理。
目前認為阿爾茨海默症最有效的治療方法是增強大腦中的膽鹼能神經傳遞並降低乙酰膽鹼（ACh）水解；另外，保護神經細胞免受Aβ誘導的細胞損傷和凋亡，對預防及治療阿爾茨海默症也具有積極的作用。但仍然沒有藥物可以針對發病機制進行徹底治癒，而現有藥物僅能減緩症狀。
截至目前，美國FDA僅批准了5款治療阿爾茨海默症藥物上市，其中除2003年上市的美金剛是興奮性氨基酸受體（NMDA）抑制劑以外，其餘四款藥物均為膽鹼酯酶（AChE）抑制劑。他克林是第一個也是最有效的AChE抑制劑，但是由於其很強的肝毒性，會產生明確的急性肝損傷，最終因不良反應過大，風險大於獲益而退市。
而自美金剛上市之後的近二十年時間裡，FDA僅在2014年批准了複方多奈哌齊+美金剛的組合療法，再未批准阿爾茨海默症新藥上市。
2019年11月2日，中國海洋大學、中科院上海藥物所與上海綠谷研發的GV-971(甘露特鈉膠囊，商品名“九期一”)獲批有條件上市，輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。這款藥物也一定程度上填補了市場的空白。
但是，阿爾茨海默症患者用藥情況依然十分嚴峻。九期一在國內定價895元一盒，患者服用一年平均需要花費四萬元左右，雖然正在努力進入國家醫保，但是對一個普通家庭來說仍然是巨大的負擔。
全球製藥巨頭的藥物研發攻堅戰
多年來，全球藥企投入了巨大的經費進行阿爾茨海默症藥物的研發，然而，大部分以失敗告終。此前PhRMA（美國藥物研究與製造商協會）發佈的一項報告顯示，1998—2017年期間，全球已有146個阿爾茨海默症藥物在臨床中失敗，臨床失敗率高達97.3%。其中，有40%在早期臨床（0期、Ⅰ期、Ⅰ/Ⅱ期）失敗，39%的在中期臨床（Ⅱ期、Ⅱ/Ⅲ期）失敗，而18%的在後期臨床失敗。
包括輝瑞、強生、禮來、羅氏、默沙東、阿斯利康等在內的國際製藥巨頭紛紛在臨床試驗階段遭遇失敗。目前全球各大公司的研發管線幾乎都圍繞“β-澱粉樣蛋白假說”和“Tau蛋白假說”這兩個理論基礎進行通路開發，但由於失敗案例實在太多，尤其是BACE和Aβ這兩個靶點上的高失敗率，使得從學術到臨床到藥物都對β一澱粉樣蛋白假說不斷提出質疑。
即使在如此高的失敗率之下，製藥公司依舊看好阿爾茨海默症藥物巨大的市場空間和剛性需求，併為此不惜繼續紛紛投入數十億美元進行藥物開發。比如，百健在2019年3月的aducanumab兩項III期研究失敗之後，依舊在當年10月宣佈“復活”該藥物，並計劃在今年初向FDA遞交生物製劑申請。羅氏、強生、禮來、武田等公司也依然在堅持阿爾茨海默症藥物的研發。
我國阿爾茨海默症藥物研發現狀
目前，國內藥企比如上海綠谷製藥、綠葉製藥、東陽光藥等都開啟了阿爾茨海默病新藥研發。
根據火石創造數據庫，截至2020年2月27日，全國共有阿爾茨海默症藥物相關臨床試驗77項。其中，從試驗進度上來看，乙酰膽鹼酯酶抑制劑琥珀八氫氨吖啶片在國產新藥中的研發進度較為領先，2017年率先Ⅲ期臨床。
數據來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺、火石創造數據庫
多靶點策略將成未來藥物阿爾茨海默症的主流方法。由於阿爾茨海默症涉及到的複雜發病機制，針對單一靶點的藥物干預已經被證明很難有效控制或治癒阿爾茨海默症。相對於單靶點藥物，多靶點藥物可針對疾病的不同生理環節發揮作用並且具有不良反應少、臨床使用劑量低、療效顯著等優點。因此，可作用於神經毒性級聯的不同階段藥物組合提供了新的治療阿爾茨海默症和其他神經性病變的策略。
“多靶點配體” (Multi-target-directed ligand，MTDL)設計方法是一種新的藥物設計方法，旨在發展單一化學實體同時調節多個靶標，在阿爾茨海默症領域已被有效利用。
小結
在阿爾茨海默症研發戰場上，我國創新藥GV-971的上市就像是在寂靜的水面上投下了一塊大石頭，雖然依然難以改變整個市場和研發的困局，也受到不少來自學界和產業界的質疑。但是我們依然應該相信，隨著我國創新藥研發實力的日益增強，我們應當有這樣的民族自信，來改變世界對中國新藥研發的看法，也應當有這樣的民族自信，能為全球阿爾茨海默症新藥研發擺脫困境帶來新的希望。
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