撰文 | 我的閨蜜老紅帽
HIV診斷治療的難點在於HIV病毒感染靜息期CD4+T細胞後的超長潛伏期，即使接受抗逆轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，簡稱ART）數年之後，被感染細胞依舊可以存活。有預測，只有持續不斷的接受70年ART才有可能從根本上消除HIV病毒【1】。換句話說，促使HIV病毒由潛伏期（latent state）進入活躍期可以加速HIV病毒的消耗，從而縮短治療時間。之前無論是動物模型研究還是臨床案例，這方面研究往往關注於外周血液中潛伏的HIV病毒，而對組織中殘留的病毒關注較少【2-9】。
近日，美國北卡羅來納大學的Ann Chahroudi和J. Victor Garcia研究組在Nature雜誌發表題為Systemic HIV and SIV latency reversal via non-canonical NF-κB signalling in vivo的文章，分別採用骨髓-肝臟-胸腺（bone-marrow–liver–thymus，簡稱BLT）人源化小鼠感染HIV和恆河猴（rhesus macaques）感染SIV病毒模型，發現通過藥物AZD5582 活化非經典的NF-κB信號通路（non-canonical NF-κB signalling pathway），可以分別誘導外周血液和組織中HIV和SIV病毒RNA的表達。這一縮短HIV潛伏期的方法，與傳統HIV病毒治療方案相結合，可以有效提高HIV清除效率。
活化經典的NF-κB途徑通常具有細胞毒性。因此，作者將關注點放在了非經典的NF-κB途徑，這一途徑只作用於少數基因，可以介導NF-κB信號通路相對緩慢而持久的的活化【10】。二型線粒體來源的caspase激動劑（second mitochondrial-derived activator of caspases，簡稱SMAC）類似物可以通過抑制胞內一型和二型凋亡蛋白抑制劑（cellular inhibitor of apoptosis protein 1和2，簡稱 cIAP1和cIAP2）來活化非經典NF-κB信號通路。具體來說，cIAP1可以通過持續降解NF-κB誘導激酶來抑制非經典NF-κB途徑，而SMAC類似物AZD5582是通過抑制此作用來活化非經典NF-κB信號通路的。作者發現，AZD5582具有極強地縮短HIV潛伏期的能力【11】，並且，對於接受ART治療的供體細胞來說，AZD5582也可以誘導靜息期CD4+細胞的HIV表達。這些結果表明，在體外活化非經典NF-κB途徑很有可能縮短HIV的潛伏期。與此同時，作者還檢測了AZD5582的藥理學特性，發現基本上沒有細胞毒性和副作用。
接下來作者採用BLT人源化小鼠感染HIV病毒模型。感染HIV的小鼠在接受ART治療的同時，腹腔注射AZD5582（3 mg kg-1）。48小時後，注射AZD5582的小鼠血漿中HIV RNA水平顯著提高：相互獨立的兩組實驗，升高小鼠一組佔50%，一組佔75%。人類HIV持續感染的標誌就是靜息期CD4+T細胞存在可被複制的HIV病毒。因此，各級淋巴器官中靜息期CD4+T細胞的HIV荷載量是AIDS治療的重要指標之一。作者發現，注射AZD5582的小鼠，靜息期CD4+T細胞的HIV荷載量分別增加了11倍（骨髓， P = 0.0201）， 21倍（胸腺， P = 0.0038）， 12倍（淋巴結， P = 0.0004, 1.4倍）（脾，P = 0.0426）, 24倍（肝，P = 0.0145）和3.2倍（肺，P = 0.0029）。這些數據表明，對於接受ART治療的BLT小鼠，單一劑量的AZD5582就可以誘導HIV的表達，並且，可以誘導全身靜息期CD4+T細胞中HIV的表達。
再下來，作者採用了與人類更加接近的恆河猴感染SIV（感染恆河猴的HIV同源病毒）模型來研究這一問題。作者每週注射AZD5582一次，連續注射10周，發現，早在首次注射96小時後，血漿中的HIV每毫升就上升了60個拷貝數，最終，會高達每毫升1390個拷貝。接下來，作者通過單基因組測序（single-genome sequencing analysis ）的方法，發現AZD5582所誘導的病毒活化，可以募集一個特異的細胞群，這群中的某些細胞很可能是通過克隆擴增而來。最後，作者關注於靜息期的CD4+T細胞，發現，淋巴結和脾臟中靜息期CD4+T細胞的SIV RNA水平顯著提高（P = 0.0148），而SIV DNA水平則變化不大。這些結果說明，給恆河猴注射AZD5582活化非經典NF-κB途徑，同樣可以縮短SIV的潛伏期。
如何徹底清除HIV病毒是治療AIDS的關鍵所在。在這項研究中，作者通過人源化小鼠和恆河猴兩種動物模型，發現AZD5582可以有效提高血漿和各組織靜息期CD4+T細胞中HIV和SIV的RNA水平，從而縮短了病毒的潛伏期。這些都結果說明，非經典NF-κB途徑的活化劑對有效清除HIV病毒很有益處，有望應用於AIDS治療。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41586-020-1951-3
製版人：珂
參考文獻
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