目前，还未有任何疗法可有效治疗SARS-CoV-2引起的重症疾病。当地时间3月18日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布一篇我国研究者的文章：“A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19”， 评估了洛匹那韦–利托那韦对住院COVID-19成人重症患者的疗效。
此研究是一项随机、对照、开放标签的试验，参与者为已确诊SARS-CoV-2感染，并有呼吸系统疾病COVID-19且呼吸周围空气时氧饱和度（SaO2）≤94％或吸入氧浓度比值（FiO 2）＜300mm Hg。患者按照1:1比例分为常规治疗组和洛匹那韦-利托那韦治疗组。洛匹那韦-利托那韦治疗组是在常规治疗组的基础上，联合洛匹那韦-利托那韦（分别400 mg 和100 mg）每日两次，共14日的治疗。主要终点是至临床症状改善的时间，其定义为从随机分组至7分等级量表评分改善2分或出院（两者以先发生的一项为准）的时间。
研究结果认为对于住院COVID-19成人重症患者，与常规治疗相比，未观察到洛匹那韦–利托那韦的治疗益处。对重症患者的进一步试验可能有助于确认或排除该方案治疗获益的可能性。患者的临床特征
在199例接受随机分组的患者中，有99例接受洛匹那韦-利托那韦治疗，100例患者仅接受常规治疗。接受洛匹那韦-利托那韦治疗患者中，有94位（94.9％）接受了分配治疗（图1），有5例患者未接受任何剂量的洛匹那韦-利托那韦，其中，3例是由于随机分组后24小时内死亡，另外2例是由于在随机分组后，主治医师拒绝给患者服用洛匹那韦-利托那韦。
患者的年龄中位数为58岁（四分位数间距[IQR]为49-68岁），其中60.3％的患者为男性（表1）。出现症状和随机分组的中位间隔时间为13天（IQR，11-16天）（表2）。入组时，两组人口统计学特征，基线实验室检测结果，英国国家早期预警评分2（NEWS2）分布无差异。试验期间，洛匹那韦-利托那韦治疗组有33.0％的患者使用了全身性糖皮质激素，而常规治疗组使用全身性糖皮质激素治疗的患者比例为35.7％。
表1 患者基线人口统计学和临床特征
表2 患者纳入试验时或纳入试验后的状态和接受的治疗
主要结局
在意向性治疗人群中，洛匹那韦-利托那韦治疗组与常规治疗组患者相比，患者至临床症状改善的时间没有差异（时间中位数，16天vs . 16天；临床改善的风险比，1.31；95％置信区间[CI]，0.95-1.85；P = 0.09）（图2）。在改良意向治疗人群中，洛匹那韦-利托那韦组临床改善时间中位数为15天，而常规治疗组为16天（风险比，1.39；95％CI，1.00-1.91 ）。在意向治疗人群中，症状出现后的12天内使用洛匹那韦-利托那韦治疗与至临床症状改善时间较短有关（风险比，1.25；95％CI，1.77-2.05），但较晚接受洛匹那韦/利托那韦的患者与之无关（风险比，1.30；95％CI，0.84-1.99）。
图2 意向治疗人群中，临床改善的时间
在意向治疗人群中，根据患者入组时NEWS2评分进行评估，至临床改善的时间未有显著差异。对两组患者至临床恶化时间（定义为七分等级量表评分增加1分）进行观察，没有发现差异（临床恶化风险比，1.01；95％CI，0.76-1.34）。
次要结局
无论是意向治疗人群（19.2％vs. 25.0％；差异为，5.8个百分点；95％CI，- 17.3~5.7）还是改良的意向治疗人群（16.7％对25.0％；差异为-8.3个百分点；95％CI，-19.6~3.0），与常规治疗组相比，洛匹那韦/利托那韦组28天病死率在数值上更低（表3）。表3 意向治疗人群的结局
与常规治疗组相比，洛匹那韦-利托那韦组的患者在重症监护室（ICU）的住院时间更短（中位数，6天vs. 11天；差异，-5天；95％CI，-9~0），从随机分组至出院时间在数值上更短（中位数：12天vs. 14天；差异，1天；95％CI，0~3）。此外，第14日时，洛匹那韦-利托那韦组临床改善的患者百分比高于常规治疗组（45.5％vs. 30.0％；差异，15.5个百分点；95％CI，2.2~28.8）。其他结局无显著差异，例如氧气治疗的持续时间，住院时间以及从随机分组到死亡的时间。病毒学
在诊断性呼吸道样本RT-PCR检测结果阳性的患者中，共有69名患者（35%）咽拭子RT-PCR检测结果呈阴性，咽拭子为患者获得知情同意后采集。随机分组时，患者获得知情同意后，相对于常规治疗组，洛匹那韦-利托那韦治疗组患者咽拭子基线病毒RNA载量平均值（±SD）略高（4.4±2.0 log10 拷贝/mL vs. 3.7±2.1 log10拷贝/mL），见表2。随时间变化，洛匹那韦-利托那韦组与常规治疗组患者的病毒RNA载量没有差异（图3）。
图3 通过qPCR测得的咽拭子样本SARS-CoV-2病毒RNA载量相对于基线的平均变化
在任何采样日，洛匹那韦-利托那韦组和常规治疗组可检测到SARS-CoV-2病毒RNA的患者百分比均相似（第5天，34.5％vs. 32.9％；第10天，50.0％vs. 48.6％；第14天，55.2％vs. 57.1％；第21天，58.6％vs. 58.6％；第28天， 60.3％vs. 58.6％）。安全性
从随机分组至28天时，洛匹那韦-利托那韦组有46例患者（48.4％）和常规治疗组有49例患者（49.5％）发生不良事件（表4）。洛匹那韦-利托那韦组胃肠道不良事件（包括恶心、呕吐及腹泻）高于常规治疗组（表4）。两组中实验室异常患者的百分比相似（表4）。共有51例患者发生严重不良事件，其中洛匹那韦-利托那韦组19例，常规治疗组32例（表4）。洛匹那韦-利托那韦组有4例严重的胃肠道不良事件，而常规治疗组没有。研究者认为这4个不良事件均与试验药物有关。在常规治疗的患者中，呼吸衰竭、急性肾损伤和继发感染更常见 。研究者判断观察期内所有死亡均与干预措施无关。表4 安全性人群中不良事件总结
注：本研究由中国国家重大新药创制科技重大专项等资助；中国临床试验注册号为ChiCTR2000029308。）
医脉通编译自：
Bin Cao, Yeming Wang, Danning Wen, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19，March 18, 2020，DOI: 10.1056/NEJMoa2001282
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