目前，還未有任何療法可有效治療SARS-CoV-2引起的重症疾病。當地時間3月18日，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發佈一篇我國研究者的文章：“A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19”， 評估了洛匹那韋–利托那韋對住院COVID-19成人重症患者的療效。
此研究是一項隨機、對照、開放標籤的試驗，參與者為已確診SARS-CoV-2感染，並有呼吸系統疾病COVID-19且呼吸周圍空氣時氧飽和度（SaO2）≤94％或吸入氧濃度比值（FiO 2）＜300mm Hg。患者按照1:1比例分為常規治療組和洛匹那韋-利托那韋治療組。洛匹那韋-利托那韋治療組是在常規治療組的基礎上，聯合洛匹那韋-利托那韋（分別400 mg 和100 mg）每日兩次，共14日的治療。主要終點是至臨床症狀改善的時間，其定義為從隨機分組至7分等級量表評分改善2分或出院（兩者以先發生的一項為準）的時間。
研究結果認為對於住院COVID-19成人重症患者，與常規治療相比，未觀察到洛匹那韋–利托那韋的治療益處。對重症患者的進一步試驗可能有助於確認或排除該方案治療獲益的可能性。患者的臨床特徵
在199例接受隨機分組的患者中，有99例接受洛匹那韋-利托那韋治療，100例患者僅接受常規治療。接受洛匹那韋-利托那韋治療患者中，有94位（94.9％）接受了分配治療（圖1），有5例患者未接受任何劑量的洛匹那韋-利托那韋，其中，3例是由於隨機分組後24小時內死亡，另外2例是由於在隨機分組後，主治醫師拒絕給患者服用洛匹那韋-利托那韋。
患者的年齡中位數為58歲（四分位數間距[IQR]為49-68歲），其中60.3％的患者為男性（表1）。出現症狀和隨機分組的中位間隔時間為13天（IQR，11-16天）（表2）。入組時，兩組人口統計學特徵，基線實驗室檢測結果，英國國家早期預警評分2（NEWS2）分佈無差異。試驗期間，洛匹那韋-利托那韋治療組有33.0％的患者使用了全身性糖皮質激素，而常規治療組使用全身性糖皮質激素治療的患者比例為35.7％。
表1 患者基線人口統計學和臨床特徵
表2 患者納入試驗時或納入試驗後的狀態和接受的治療
主要結局
在意向性治療人群中，洛匹那韋-利托那韋治療組與常規治療組患者相比，患者至臨床症狀改善的時間沒有差異（時間中位數，16天vs . 16天；臨床改善的風險比，1.31；95％置信區間[CI]，0.95-1.85；P = 0.09）（圖2）。在改良意向治療人群中，洛匹那韋-利托那韋組臨床改善時間中位數為15天，而常規治療組為16天（風險比，1.39；95％CI，1.00-1.91 ）。在意向治療人群中，症狀出現後的12天內使用洛匹那韋-利托那韋治療與至臨床症狀改善時間較短有關（風險比，1.25；95％CI，1.77-2.05），但較晚接受洛匹那韋/利托那韋的患者與之無關（風險比，1.30；95％CI，0.84-1.99）。
圖2 意向治療人群中，臨床改善的時間
在意向治療人群中，根據患者入組時NEWS2評分進行評估，至臨床改善的時間未有顯著差異。對兩組患者至臨床惡化時間（定義為七分等級量表評分增加1分）進行觀察，沒有發現差異（臨床惡化風險比，1.01；95％CI，0.76-1.34）。
次要結局
無論是意向治療人群（19.2％vs. 25.0％；差異為，5.8個百分點；95％CI，- 17.3~5.7）還是改良的意向治療人群（16.7％對25.0％；差異為-8.3個百分點；95％CI，-19.6~3.0），與常規治療組相比，洛匹那韋/利托那韋組28天病死率在數值上更低（表3）。表3 意向治療人群的結局
與常規治療組相比，洛匹那韋-利托那韋組的患者在重症監護室（ICU）的住院時間更短（中位數，6天vs. 11天；差異，-5天；95％CI，-9~0），從隨機分組至出院時間在數值上更短（中位數：12天vs. 14天；差異，1天；95％CI，0~3）。此外，第14日時，洛匹那韋-利托那韋組臨床改善的患者百分比高於常規治療組（45.5％vs. 30.0％；差異，15.5個百分點；95％CI，2.2~28.8）。其他結局無顯著差異，例如氧氣治療的持續時間，住院時間以及從隨機分組到死亡的時間。病毒學
在診斷性呼吸道樣本RT-PCR檢測結果陽性的患者中，共有69名患者（35%）咽拭子RT-PCR檢測結果呈陰性，咽拭子為患者獲得知情同意後採集。隨機分組時，患者獲得知情同意後，相對於常規治療組，洛匹那韋-利托那韋治療組患者咽拭子基線病毒RNA載量平均值（±SD）略高（4.4±2.0 log10 拷貝/mL vs. 3.7±2.1 log10拷貝/mL），見表2。隨時間變化，洛匹那韋-利托那韋組與常規治療組患者的病毒RNA載量沒有差異（圖3）。
圖3 通過qPCR測得的咽拭子樣本SARS-CoV-2病毒RNA載量相對於基線的平均變化
在任何採樣日，洛匹那韋-利托那韋組和常規治療組可檢測到SARS-CoV-2病毒RNA的患者百分比均相似（第5天，34.5％vs. 32.9％；第10天，50.0％vs. 48.6％；第14天，55.2％vs. 57.1％；第21天，58.6％vs. 58.6％；第28天， 60.3％vs. 58.6％）。安全性
從隨機分組至28天時，洛匹那韋-利托那韋組有46例患者（48.4％）和常規治療組有49例患者（49.5％）發生不良事件（表4）。洛匹那韋-利托那韋組胃腸道不良事件（包括噁心、嘔吐及腹瀉）高於常規治療組（表4）。兩組中實驗室異常患者的百分比相似（表4）。共有51例患者發生嚴重不良事件，其中洛匹那韋-利托那韋組19例，常規治療組32例（表4）。洛匹那韋-利托那韋組有4例嚴重的胃腸道不良事件，而常規治療組沒有。研究者認為這4個不良事件均與試驗藥物有關。在常規治療的患者中，呼吸衰竭、急性腎損傷和繼發感染更常見 。研究者判斷觀察期內所有死亡均與干預措施無關。表4 安全性人群中不良事件總結
注：本研究由中國國家重大新藥創制科技重大專項等資助；中國臨床試驗註冊號為ChiCTR2000029308。）
醫脈通編譯自：
Bin Cao, Yeming Wang, Danning Wen, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19，March 18, 2020，DOI: 10.1056/NEJMoa2001282
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