1.一個失敗的臨床試驗
3月18日，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）在線發表了中國團隊關於使用洛匹那韋/利托那韋治療重症新冠病毒病（COVID-19）的臨床試驗結果［1］。
這是第一個正式發表的有關新冠肺炎治療的臨床試驗結果，但是從結果來看，這個臨床試驗失敗了。
參加臨床試驗的患者總共有199名，最後總體死亡率達到了22%，所以基本都是重症的患者。這些患者被隨機分組，99例被分配進行洛匹那韋-利托那韋治療，100例被分配參加常規治療。
對比這兩組的結果，從臨床狀況改善所需的時間來看，兩組無差異；從治療28天時的死亡率看，洛匹那韋/利托那韋為19.2%，對照組為25%，雖然有差異，但統計學上不明顯。
對於病毒的清除時間，洛匹那韋/利托那韋組比對照要早一天，但是差異同樣不明顯。
從治療的不良事件來看，洛匹那韋/利托那韋組胃腸道不良反應較高，但是對照治療組有更多的不良事件發生。
該論文的結論是：“在重症COVID-19成人住院患者中，與常規治療相比，我們未觀察到洛匹那韋-利托那韋治療有益。”
所以，這確實是一個失敗的臨床試驗。
2.臨床試驗失敗，是否證明治療無效？
從某些治療指標來看，洛匹那韋/利托那韋治療還是有一些優勢的，只是不夠明顯。
臨床試驗失敗，可能是治療無效，也可能是臨床試驗設計不周。之前世界衛生組織到中國考察，也同樣擔心因為臨床試驗設計不周全，最後不能獲得很確定的結果。
那這個臨床試驗的設計上有什麼問題呢？
人數不夠：
一個治療有效，並不是對所有人都有效。
如果治療組和對照組的效果區別不是很大，就需要足夠的患者來參加試驗，才能從統計上看出明顯區別。
從結果看，雖然洛匹那韋/利托那韋治療減少了治療28天后的死亡率，但是因為人數不夠，統計學上差別就不明顯。
那需要多少人才能看到統計學上的明顯區別呢？對於19%和25%的差別，應該總共需要1500人，並1:1入組試驗組和對照組。這個規模，是目前的7.5倍。
臨床試驗終點選擇不合適：
在這個試驗中，主要考察指標是臨床狀況改善時間、治療28天時死亡率等，其他的指標包括病毒清除時間。
對於一個臨床試驗來說，如果主要指標無顯著差別，臨床試驗就算是失敗了。所以，怎樣選擇一個比較合理的指標，也是臨床試驗設計的關鍵。
如果藥效非常好，臨床試驗人數就不需要那麼多，且不管使用什麼樣的指標，效果也會很明顯。很顯然，洛匹那韋/利托那韋並不是一個神藥，在藥效有侷限的情況下，就需要仔細考慮試驗該怎麼做了。
現在我們知道，由於人體自身免疫系統的自救，可以抗擊和清除病毒。同時，對病毒進行的核酸檢查，也會出現假陰性。這些因素都會影響臨床數據的評估。
之前在對“非典”的治療中，香港也進行過一個單組的臨床試驗，使用“洛匹那韋、利托那韋片”＋利巴韋林，治療了41名患者。經過治療後，患者出現死亡或者呼吸窘迫症的比例只有2.4%。因為該試驗沒有對照組，該結果只能與歷史數據進行比較，在同一醫院中，使用常規治療的111個非典患者，出現死亡或者呼吸窘迫症的比例為28.8%！［2］這個臨床試驗，雖然數據不完整，但是提供了一個治療新冠肺炎的線索。
我們再來看一下對新冠肺炎的治療， 呼吸窘迫症出現的情況，沒有在治療效果數據裡，而是包括在治療中出現的不良反應裡。
數據來自文獻［1］
在接受洛匹那韋/利托那韋治療的患者中，出現呼吸衰竭或者呼吸窘迫症的比例是12.6%，而在常規治療組，這個比例是27.3％，是洛匹那韋/利托那韋組的一倍多。
如果是以此指標為主要終點，只需要230個參試者，就能夠看到明顯的區別。
3.理智看待臨床結果
這份臨床試驗的結果公佈之後，網上出現很多責難和冷嘲熱諷。
鍵盤俠，請手下留情！
本文在此分析討論臨床試驗設計中的問題，並不是出於責難的角度，而是作為一種學術分析和探討。
事後諸葛亮都是比較容易做的，但是在疫情突然爆發的時候，面對著沒有特效藥的情況，需要在極短的時間內開始一個臨床試驗，不但很多重要的信息缺乏，而且很多虛假的信息氾濫，要好好計劃一個臨床試驗，難度確實很高。
但是，這不能用來作為一個藉口，胡亂就開展各種各樣的臨床試驗。這個臨床試驗雖然有一些瑕疵，但相比之下，其他的很多試驗，入組只有幾十人，甚至治療機理也都不明確，結果其實會更讓人擔憂。
臨床試驗也絕對不是很多想象中的那樣，只要找來一些患者，隨機分成兩組，就能看出治療是否有效果。
“集中力量辦大事”，這是一個響亮的口號，但是從新冠肺炎的臨床試驗來看，實際變成了“一窩蜂而上”。
面對將來可以看到的一系列臨床試驗的結果，我覺得可能會有很多的遺憾，因為本來有很多機會來進行認真研究的，但是機會被浪費了。
4.到底如何看待“洛匹那韋/利托那韋”治療新冠肺炎的效果？
在衛健委的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中，洛匹那韋/利托那韋一直是推薦的抗病毒類藥物。此藥物正式的適應症為HIV感染，藥品名為“克力芝”，使用劑量為“每次2粒，一日二次”。《診療方案》從第五版開始，提醒注意洛匹那韋/利托那韋治療可能帶來的腹瀉、噁心、嘔吐、肝功能損害等不良反應，以及和其它藥物可能出現的相互作用。
從對臨床試驗的結果分析來看，如果是在症狀出現後12天之內開始使用洛匹那韋/利托那韋，治療效果會更明顯一點。
原本洛匹那韋/利托那韋是計劃與干擾素一起使用的，但因為霧化吸入干擾素容易產生氣溶膠，由於擔心病毒通過氣溶膠傳播，臨床試驗中就沒有聯合干擾素進行治療。
洛匹那韋/利托那韋是否可以與其他治療一起聯合使用，獲得更好的效果呢？3月19日，中國所有新增COVID－19病例都為境外輸入病例，本土新增病例為零。中國已經沒有機會再進行大型的新冠肺炎臨床試驗了。
目前中國還有其他一些有關洛匹那韋/利托那韋的臨床試驗，但是同樣也不見得可以確切證明某種療效。
由於洛匹那韋/利托那韋治療效果有限，副作用比預期的大，國外抗病毒的臨床試驗不太會選擇洛匹那韋/利托那韋了，而是會優先考慮其他可能更有效的藥物，比如如下一些藥物：
- 瑞德西韋
- 氯喹、羥氯喹
- 法匹拉韋
- 萘莫司他、卡莫斯他
到底這些抗病毒藥物的效果如何？也只有通過嚴謹的臨床試驗才能得知。
之前，聽說治療艾滋病的洛匹那韋/利托那韋可以用來治療新冠肺炎，曾有一個“松鼠哥”，在網上發動艾滋病患者為新冠肺炎捐藥。在武漢封城之後，也曾經有一個小哥，為患者遞送洛匹那韋/利托那韋，並拍攝了小視頻。
視頻截圖
希望服用藥物的患者都已經渡過了劫難。不過，看來他們也許永遠不會確切地知道，真正挽救了他們的，到底是洛匹那韋/利托那韋，還是自己的免疫力？
對於一般人來說，“活著”比“搞清楚”更重要。
但是對於做科研的人來說，“搞清楚”更重要。因為只有這樣，才能真正救更多的人。
一個好消息
雖然洛匹那韋/利托那韋的臨床試驗失敗了，這是一個壞消息，但是， 在International Journal of AntimicrobialAgents雜誌上，法國科學家Didier Raoult的團隊今天發表了一個只有36人的臨床試驗結果：在治療後第6天，對患者的鼻咽拭子進行病毒核酸檢查，接受羥氯喹和阿奇黴素聯合治療的人，100％轉陰；羥氯喹單藥治療的人，57.1％轉陰；對照組，只有12.5％轉陰。
這應該是目前最強的抗病毒結果了！相比之下，在洛匹那韋/利托那韋的臨床試驗中，治療組患者在14天時，還有45%核酸檢查為陽性。
這是一個大家都需要的好消息！希望這個治療效果能被做實。
參考文獻：
1. Cao, B., et al., A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine, 2020.
2. Chu, C.M., et al., Role of lopinavir/ritonavirin the treatment of SARS: initial virological and clinical findings.Thorax, 2004. 59(3): p. 252-256.
（作者：張洪濤，筆名“一節生薑”。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。）
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