低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，“壞”膽固醇）是導致心血管疾病的重要風險因素。雖然降低LDL-C水平的他汀類藥物非常普及，很多患者的LDL-C水平仍然沒有得到理想控制。治療方案的便利性也會影響患者用藥的長期依從性，進而影響膽固醇水平的持續穩定控制。
一款應用諾獎技術的RNAi療法inclisiran有望帶來新的治療選擇和治療模式。Inclisiran是首款降低LDL-C的RNAi療法，獨特之處在於患者每年只需接受2次皮下注射就可以控制膽固醇水平。近日，其三項3期臨床試驗都在《新英格蘭醫學雜誌》正式發表，所有試驗結果都顯示，一年兩針，該藥物可安全有效將LDL-C水平降低約一半。
RNA干擾（RNAi）是一種通過雙鏈RNA對基因進行沉默的方法。這一機制的發現者也曾在2006年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。Inclisiran通過與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過RNA干擾作用降低mRNA水平，防止肝臟生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受體的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白水平可以讓更多LDL受體與更多LDL結合，從而將更多的LDL-C從血液中清除。
Inclisiran的降脂有效性和安全性在名為ORION-9，ORION-10和ORION-11的系列試驗中進行了檢驗。ORION-9試驗針對家族性高膽固醇血癥（FH）患者，ORION-10和ORION-11則針對患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或具有ASCVD風險的人群。
家族性高膽固醇血癥（FH）的特點是LDL-C水平升高，過早發生ASCVD的風險增加，全球有3000萬人受影響，其中雜合子型HF發病率比純合子型HF更高（1/500~1/200 vs 1/30 萬~1/16 萬）。
截圖來源：New England Journal of Medicine
ORION-9試驗在482名雜合子型FH成人患者中開展。90%的患者正在服用他汀類藥物，包括75%接受的是高強度他汀類藥物，超過50%的患者正在服用依折麥布。但試驗前患者LDL-C水平仍然不理想，平均值為3.96 mmol/L。
患者隨機分組，在第1、90、270和450天分別接受皮下注射inclisiran 300 mg或安慰劑。試驗最終結果表明：
在第90天 - 第540天之間，調整時間影響的LDL膽固醇水平變化率，inclisiran組和安慰劑組的組間差異為44.3%。
第510天時，inclisiran組的PCSK9蛋白水平降低了60.7%，安慰劑組則升高了17.7%，組間差異達到78.4%。
在所有基因型的患者中，LDL-C均顯著降低。
與安慰劑相比，inclisiran還降低了總膽固醇、非-高密度脂蛋白膽固醇（非-HDL-C）、脂蛋白（a）、載脂蛋白B和甘油三酯的水平，並提高了HDL-C（“好”膽固醇）水平。
兩組的不良事件和嚴重不良事件相似。Inclisiran組患者更多報告了注射部位反應（17% vs 1.7%），但90%都是輕度的，沒有嚴重或持續性的反應。
降低動脈粥樣硬化性心血管疾病風險
ORION-10和ORION-11試驗的設計相似。前者納入了1561名動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者；後一項試驗納入了1414名ASCVD患者和203名具有ASCVD風險的人群（糖尿病、家族性高膽固醇血癥或10年心血管疾病風險≥20%）。
截圖來源：New England Journal of Medicine
兩項試驗中患者的他汀藥物服用率分別為89%和95%，其中接受高強度劑量的分別達到68%和78%，但這些患者的LDL-C水平也仍然偏高，試驗前平均值分別為2.71 mmol/L和2.73 mmol/L。
兩項試驗中，患者都1:1隨機分組，在第1、90、270和450天接受皮下注射inclisiran 284 mg或安慰劑。結果顯示：
第510天時，兩項試驗中inclisiran組的LDL-C水平分別較安慰劑組降低了52.3%和49.9%。
在第90天 - 第540天之間，調整時間影響的LDL膽固醇水平變化率分別達到53.8%和49.2%。
與ORION-9結果相似，這兩項試驗也都顯示，患者的總膽固醇、-非HDL-C、脂蛋白（a）、載脂蛋白B、甘油三酯水平也都降低，並且HDL-C水平升高。
在探索性分析中，兩項試驗中inclisiran組的心源性死亡、心臟驟停、非致死性心梗、中風的發生率也都少於安慰劑組（7.4% vs 10.2%；7.8% vs 10.3%）。不過，對於心血管事件結局的影響，研究團隊仍在開展進一步試驗，以收集更多數據來做出更有力的判斷。
相似地，Inclisiran和安慰劑的安全性沒有明顯差別，inclisiran組注射部位不良事件報告相對較多（ORION-10中為2.6% vs 0.9%，ORION-11中為4.7% vs 0.5%），但通常是輕度反應。
研究團隊指出，在不進行後續注射的情況下，inclisiran降低LDL-C的作用將以每月約2%的速率減弱，這意味藥物作用可以持續長達2年。考慮到這是一款長效療法，研究團隊也還在進行繼續隨訪研究以提供長期安全性信息。
ORION-9試驗團隊表示，inclisiran降低LDL-C的效果與PCSK9單抗相似，但PCSK9單抗通常需要每2-4周注射一次，而inclisiran只需每年注射兩次。
ORION-9試驗領導者，南非威特沃特斯蘭德大學（University of the Witwatersrand）Frederick Raal博士還補充指出：inclisiran可以顯著減少脂蛋白（a），這與PCSK9抑制劑效果相似，但在他汀類藥物中沒有觀察到這一效果。“可能是inclisiran治療的另一個好處。因為脂蛋白（a）升高是ASCVD的獨立危險因素。”
領導ORION-10和ORION-11試驗的倫敦帝國理工學院Kausik Ray博士及其團隊進一步表示，“基於RNAi的療法已經在一些罕見病領域取得成功。這些試驗結果可能讓這一療法也應用到常見病領域。”
隨著這三項關鍵臨床試驗積極結果的正式發表，我們期待這款創新療法能夠通過監管審評，早日為患有高膽固醇血癥的廣大患者提供新的治療選擇。
[1] Frederick J. Raal, et al., (2020). Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1913805
[2] Kausik K. Ray, et al., (2020). Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1912387
[3] ORION: Inclisiran Phase 3 Trials Published. Retrieved Mar 20, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/927107
[4] 家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識
[5] 中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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