低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，“坏”胆固醇）是导致心血管疾病的重要风险因素。虽然降低LDL-C水平的他汀类药物非常普及，很多患者的LDL-C水平仍然没有得到理想控制。治疗方案的便利性也会影响患者用药的长期依从性，进而影响胆固醇水平的持续稳定控制。
一款应用诺奖技术的RNAi疗法inclisiran有望带来新的治疗选择和治疗模式。Inclisiran是首款降低LDL-C的RNAi疗法，独特之处在于患者每年只需接受2次皮下注射就可以控制胆固醇水平。近日，其三项3期临床试验都在《新英格兰医学杂志》正式发表，所有试验结果都显示，一年两针，该药物可安全有效将LDL-C水平降低约一半。
RNA干扰（RNAi）是一种通过双链RNA对基因进行沉默的方法。这一机制的发现者也曾在2006年获得诺贝尔生理学或医学奖。Inclisiran通过与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平，防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受体的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白水平可以让更多LDL受体与更多LDL结合，从而将更多的LDL-C从血液中清除。
Inclisiran的降脂有效性和安全性在名为ORION-9，ORION-10和ORION-11的系列试验中进行了检验。ORION-9试验针对家族性高胆固醇血症（FH）患者，ORION-10和ORION-11则针对患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或具有ASCVD风险的人群。
家族性高胆固醇血症（FH）的特点是LDL-C水平升高，过早发生ASCVD的风险增加，全球有3000万人受影响，其中杂合子型HF发病率比纯合子型HF更高（1/500~1/200 vs 1/30 万~1/16 万）。
截图来源：New England Journal of Medicine
ORION-9试验在482名杂合子型FH成人患者中开展。90%的患者正在服用他汀类药物，包括75%接受的是高强度他汀类药物，超过50%的患者正在服用依折麦布。但试验前患者LDL-C水平仍然不理想，平均值为3.96 mmol/L。
患者随机分组，在第1、90、270和450天分别接受皮下注射inclisiran 300 mg或安慰剂。试验最终结果表明：
在第90天 - 第540天之间，调整时间影响的LDL胆固醇水平变化率，inclisiran组和安慰剂组的组间差异为44.3%。
第510天时，inclisiran组的PCSK9蛋白水平降低了60.7%，安慰剂组则升高了17.7%，组间差异达到78.4%。
在所有基因型的患者中，LDL-C均显著降低。
与安慰剂相比，inclisiran还降低了总胆固醇、非-高密度脂蛋白胆固醇（非-HDL-C）、脂蛋白（a）、载脂蛋白B和甘油三酯的水平，并提高了HDL-C（“好”胆固醇）水平。
两组的不良事件和严重不良事件相似。Inclisiran组患者更多报告了注射部位反应（17% vs 1.7%），但90%都是轻度的，没有严重或持续性的反应。
降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险
ORION-10和ORION-11试验的设计相似。前者纳入了1561名动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者；后一项试验纳入了1414名ASCVD患者和203名具有ASCVD风险的人群（糖尿病、家族性高胆固醇血症或10年心血管疾病风险≥20%）。
截图来源：New England Journal of Medicine
两项试验中患者的他汀药物服用率分别为89%和95%，其中接受高强度剂量的分别达到68%和78%，但这些患者的LDL-C水平也仍然偏高，试验前平均值分别为2.71 mmol/L和2.73 mmol/L。
两项试验中，患者都1:1随机分组，在第1、90、270和450天接受皮下注射inclisiran 284 mg或安慰剂。结果显示：
第510天时，两项试验中inclisiran组的LDL-C水平分别较安慰剂组降低了52.3%和49.9%。
在第90天 - 第540天之间，调整时间影响的LDL胆固醇水平变化率分别达到53.8%和49.2%。
与ORION-9结果相似，这两项试验也都显示，患者的总胆固醇、-非HDL-C、脂蛋白（a）、载脂蛋白B、甘油三酯水平也都降低，并且HDL-C水平升高。
在探索性分析中，两项试验中inclisiran组的心源性死亡、心脏骤停、非致死性心梗、中风的发生率也都少于安慰剂组（7.4% vs 10.2%；7.8% vs 10.3%）。不过，对于心血管事件结局的影响，研究团队仍在开展进一步试验，以收集更多数据来做出更有力的判断。
相似地，Inclisiran和安慰剂的安全性没有明显差别，inclisiran组注射部位不良事件报告相对较多（ORION-10中为2.6% vs 0.9%，ORION-11中为4.7% vs 0.5%），但通常是轻度反应。
研究团队指出，在不进行后续注射的情况下，inclisiran降低LDL-C的作用将以每月约2%的速率减弱，这意味药物作用可以持续长达2年。考虑到这是一款长效疗法，研究团队也还在进行继续随访研究以提供长期安全性信息。
ORION-9试验团队表示，inclisiran降低LDL-C的效果与PCSK9单抗相似，但PCSK9单抗通常需要每2-4周注射一次，而inclisiran只需每年注射两次。
ORION-9试验领导者，南非威特沃特斯兰德大学（University of the Witwatersrand）Frederick Raal博士还补充指出：inclisiran可以显著减少脂蛋白（a），这与PCSK9抑制剂效果相似，但在他汀类药物中没有观察到这一效果。“可能是inclisiran治疗的另一个好处。因为脂蛋白（a）升高是ASCVD的独立危险因素。”
领导ORION-10和ORION-11试验的伦敦帝国理工学院Kausik Ray博士及其团队进一步表示，“基于RNAi的疗法已经在一些罕见病领域取得成功。这些试验结果可能让这一疗法也应用到常见病领域。”
随着这三项关键临床试验积极结果的正式发表，我们期待这款创新疗法能够通过监管审评，早日为患有高胆固醇血症的广大患者提供新的治疗选择。
[1] Frederick J. Raal, et al., (2020). Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1913805
[2] Kausik K. Ray, et al., (2020). Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1912387
[3] ORION: Inclisiran Phase 3 Trials Published. Retrieved Mar 20, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/927107
[4] 家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识
[5] 中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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