喜讯！EGFR20ins新药来了，FDA授予JNJ-372突破性疗法认定！
2020年3月11日，美国强生公司官网公布，其在研药物JNJ-6372获得FDA授予突破性疗法认定，用于治疗携带20外显子插入突变（20ins）的EGFR阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者既往接受过铂类化疗且进展。这是基于、第一阶段试验(NCT02609776)的结果的支持。随着JNJ-372吹起第一个冲锋号角，多种在研新药紧随其后，20ins突破有望！
EGFR20ins，临床一大治疗难题，JNJ-372来解！
携带EGFR ex20ins患者却是EGFR基因突变群体中的特殊人群，往往对EGFR-TKIs耐药。20ins的比例占有EGFR突变中的4%-12%，却是EGFR突变中最常见的非敏感突，然而至今唯有药物获批上市，这个靶点成为了临床难题。
JNJ-6372（JNJ-61186372）是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-6372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。
2019年ASCO大会公布了它的研究结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-6372治疗。结果亮眼，在后线治疗中，ORR（客观缓解率）达到了28%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。
很重要的是，JNJ-6372对EGFR20ins还有起效。20ins亚组分析中，DCR（疾病控制率）居然达到100%！ORR为30%（其中2例是波奇替尼耐药的患者）。
JNJ-372在中国已经开展I期临床研究已经开展，可在一下网址查询：
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02609776
全球肿瘤治疗领域的带头人，詹森研究和发展有限责任公司，医学博士彼得莱博维茨说：“JNJ-6372是一种新的双特异性抗体，我们认为它有可能使对当前可口服的EGFR靶向或免疫抑制剂疗法没有反应的具有外显子20突变插入的患者受益” “这一突破性的治疗指定对于我们正努力推进着的JNJ-6372在临床发展和靶向基因定义肺癌的治疗方面是一个重要的里程碑。”
六大方案初露锋芒，围攻20ins
除了JNJ-372，针对20ins，目前1/2代EGFR-TKI（靶向药）的疗效有限，部分TKI只对特定的20ins亚型有效。不过，新的联合方案层出不穷，EGFR-TKI+EGFR单抗的双靶组合，及其他新要的猛攻，20ins似乎并不是坚不可摧。下表展示20ins的亚型分布及药物数据汇总，标红为具有治疗潜力的重点药物。
PR部分缓解，ORR客观缓解率，DCR疾病控制率，PFS无进展生存期，OS总生存期
1.奥希替尼
来自中山大学肺癌研究中心的张力教授团队分析了奥希替尼治疗EGFR 20 ins患者疗效的回顾性研究。研究中有6例EGFR 20-ins的NSCLC患者接受奥希替尼治疗，都是晚期肺腺癌患者，主要是女性（5/6），中位年龄为64岁。其中4例患者出现肺和胸膜的转移。患者5为脑转移，患者6为骨转移。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI治疗。中位随访时间为6.2个月。四例（67.7％）患者获得部分缓解（PR），两例患者（33.3％）获得稳定疾病（SD），疾病控制率100%。。而以奥希替尼作为携带EGFR 20ins患者治疗手段的II期临床试验（NCT03414814）数据报道， mPFS为3.5个月（1.6个月-未达到）， 1年总生存率为56.3%。
2.EGFR-TKI联合西妥昔单抗
①与单独使用 E G F R –T K I s相比， E G F R –T K I s和西妥昔单抗的联合使用显示，可以更彻底地消耗磷酸化和总的EGFR，进而在患有L858R/T790M厄洛替尼耐药的小鼠中引起近乎完全的肿瘤消退。阿法替尼联合西妥昔单抗临床试验中，根据早期的报告示，四位携带EGFR 20外显子插入突变患者中的3例取得PR疗效， 中位PFS为5.4 个月。
②中山大学肿瘤防治中心的方文峰教授自2018年11月14日起给予该患者奥希替尼 80 mg/d+西妥昔单抗400 mg q2w治疗。治疗的第1月和第2个月 CT检查显示病灶（原发+转移）有轻微缩小，患者一般情况有改善，疗效评价为SD。安全性评价为可耐受（可见II级皮疹等）。此后奥希替尼增量为160mg/d，患者无不适主诉。联合治疗5个月后CT显示左下肺叶病灶明显缩小，评价为PR。
另外，奥希替尼联合耐昔妥珠单抗的研究也正在进行中，期待。
3.波奇替尼
Poziotinib（波奇替尼）是一种针对罕见EGFR和HER2外显子20插入突变的新型靶向药，ZENITH20 Ⅱ期试验正在评估波奇替尼单药治疗20ins的疗效，试验招募EGFR（n=50） 或 HER2 20ins（n=13）NSCLC患者，每日口服16mg波奇替尼，EGFR组和HER2组的大多数患者既往接受过铂类化疗(86%和77%)、TKI治疗(34%和15%)或PD-1/PD-L1治疗(54%和62%)。
EGFR组的44例可评估患者中，ORR为55%，经确认的ORR为43%，意向治疗人群的中位无进展生存期为5.5个月，数据截止时仍有19例患者在接受治疗，其中6例患者治疗时间超过1年。HER2组的12例可评估患者中，ORR为50%，经确认的ORR为42%，中位PFS为5.1个月，5例患者仍在接受治疗。
4.TAK-788
2019ASCO公布了EGFR20ins+经治晚期NSCLC患者用TAK-788，160mg/天治疗的研究结果。结果显示，总体ORR为43%，其中脑转患者ORR为25%，无脑转为56%。总体DCR为86%，脑转患者DCR67%，无脑转达到100%。总体人群中位PFS为7.3个月，脑转患者中位PFS为3.7m，无脑转患者为8.1m。
5.化疗
一些数据显示，化疗治疗EGFR20ins可以达到58%-63%的ORR，中位PFS为6.3个月。在无药可及的情况下，化疗仍是一个选择。
6.新型TKI
在研药不少，指日可待。
CLN-081（前身为TA S6417）是一种新型的EGFR抑制剂，针对EGF R ex20ins突变。在体外的Ba/F3细胞株实验中， CLN-081表现出相比于野生型，对EGFR20ins更强的抑制。
DZD9008是针对EGFR及HER2 20ins突变的口服TKI抑制剂，在各种Exon20ins或罕见突变的肿瘤细胞系中，下调磷酸化的EGFR的IC50半数抑制浓度为1 nmol/L -22 nmol/L，而在表达野生型EGFR的肿瘤细胞中调节磷酸化的EGFR的作用较弱，IC50为50>80 nmol/L。
参考文献：
1.https://www.onclive.com/printer?url=/web-exclusives/fda-grants-breakthrough-designation-to-jnj6372-for-egfr-exon-20mutant-nsclc
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