公元前201年正月，刘邦称帝，国号汉，史称汉高祖。汉初，天下初定，满目战争疮痍，百废待兴，异姓诸侯王反叛不断，严重威胁着汉王朝的统治。樊哙成为这一时期征讨叛军的主将。
当年10月，燕王臧荼反叛，樊哙跟随高祖开赴平叛前线，俘虏了臧荼，平定燕地。当年12月，有人告楚王韩信谋反，樊哙又与诸将跟随刘邦到陈地，捉拿韩信，平定楚地，受封舞阳侯。汉高祖七年，匈奴在马邑攻打韩王信，韩王信竟投降匈奴，在太原反叛。樊哙又跟随刘邦前往平叛，刘邦率主力撤回后，樊哙又受命留下平定代地，与绛侯周勃等从霍人一直打到云中。
后来，樊哙又率军平定了清河、常山两郡的27个县，捣毁了东垣县城，在无终、广昌击溃了綦毋卬、尹潘所率叛军，并且活捉了他们，升任左丞相。
汉高祖十年（前197年）七月，陈豨反，刘邦遣使召陈豨进京，陈豨以病重为由推托。九月，与王黄等人一同反叛，自立为代王。刘邦带樊哙等诸将御驾亲征，高祖十二年（前195年）冬，樊哙军在灵丘将陈豨击杀。
燕王臧荼的叛乱被平定后，卢绾被刘邦封为燕王，后来，卢绾又和陈豨勾结在一起反叛。樊哙以相国的身份带兵攻打卢绾，在蓟县南部击败卢绾的丞相带领的军队，平定了燕地18个县，51个乡邑。樊哙在长期的戎马倥偬中与刘邦结下了深厚的情谊，再加上樊哙娶吕雉的妹妹吕鬚为妻，更使得两人的关系蜜里调油，远比诸将更为亲密。
据《史记·樊哙列传》，汉高祖十一年（前196年），韩信、彭越遭诛不久，兔死狐悲，黥布又举起了造反的旗帜，刘邦百感交集，一度病得很厉害，将自己封闭在宫中，诏令卫士不许任何大臣进入。群臣忧心如焚，但又无不望而却步，即使是像周勃、灌婴这些跟随刘邦多年关系很铁的大臣，也不敢贸然进宫。这样过了十几天，樊哙再也按捺不住，径直推门闯了进去，群臣在后面紧紧相随。见刘邦正枕着一个宦官躺在床上，樊哙等痛哭流涕，劝刘邦振作起来。见群臣如此痛切期待，刘邦笑着站了起来。樊哙与刘邦的亲密关系由此可见一斑。
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