肝細胞癌（HCC）是一種治療選擇有限的侵襲性癌症，約佔原發性肝癌病例的90%。據統計顯示，每年有75萬人罹患肝細胞癌，且大多數病例來自亞洲，其中幾乎一半來自中國。
肝細胞癌的致死率極高，其中一個重要原因是早期肝癌症狀不明顯，導致70%的患者在發現確診時已經處於晚期，失去最佳手術治療時機。此外，另一重要原因是肝細胞癌的異質性很高，用於治療的有效藥物較少。
近年來，免疫治療成為腫瘤治療領域的前沿和熱點，免疫治療的巨大優勢已在肺癌的治療中得以證實，目前，已有多種免疫治療藥物應用於肺癌的一、二、後線治療。那麼在肝癌的治療中，免疫治療現狀究竟如何呢？免疫治療是否會成為肝癌治療的主流手段？
O藥：
2017年百時美施貴寶的Opdivo（nivolumab，俗稱“O藥”）成為首個獲批用於肝細胞癌的PD-1/PD-L1療法，用於二線治療經過sorafenib（索拉非尼）治療的晚期肝細胞癌患者。據CheckMate040臨床結果顯示，“O藥一線治療ORR（總緩解率）為23%，OS為28.6個月；二線治療ORR為16%~19%，OS為15個月”。
K藥：
隨後，默沙東的Keytruda（pembrolizumab，俗稱“K藥”）在2018年11月獲批，獲批適應症同O藥一樣，也是二線治療晚期肝細胞癌患者。此次的獲批是基於一項Keynote224的研究數據，結果顯示：“K藥治療的ORR為17%，完全緩解率為1%，部分緩解率為16%，在病情緩解的患者中，89%的患者緩解持續時間在6個月或更長，56%的患者緩解持續時間在12個月或更長。”
卡瑞利珠單抗（艾瑞卡®）
2020年3月4日，恆瑞自主研發的PD-1單抗卡瑞利珠單抗獲得我國國家藥品監督管理局（NMPA）批准用於既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者的治療。這也是我國首個用於肝癌適應症的PD-1/PD-L1免疫治療藥物。該藥的獲批標誌著我國肝癌免疫治療時代的到來。
卡瑞利珠單抗獲批肝癌適應症，主要是基於一項卡瑞利珠單抗治療既往系統性治療失敗的中國晚期肝細胞癌的全國多中心II期臨床研究結果。該項研究由中國解放軍東部戰區總醫院全軍腫瘤中心秦叔逵教授和復旦大學附屬中山醫院任正剛教授共同牽頭。研究結果已正式發表於國際頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology），這是在免疫治療領域，國內首個登上《柳葉刀·腫瘤學》的肝癌原創性臨床研究，也是迄今為止全球範圍內樣本量最大的PD-1單抗治療乙肝病毒高感染的晚期肝癌臨床研究。
結果顯示“在總生存率方面，患者的中位總生存時間OS為13.8個月，6個月的總生存率OS%為74.4%，12個月的總生存率OS%為55.9%，其中，q2w（兩週方案組）治療的患者，中位OS為14.2個月，q3w（三週方案組）治療的患者，中位OS為13.2個月。217例患者中，175例（81%）出現疾病進展，患者的中位PFS為2.1個月。”
免疫聯合靶向療法/雙免疫療法
目前用於肝癌治療領域的在研免疫聯合靶向療法和雙免疫療法主要有以下：
免疫聯合靶向和雙免疫治療成為肝癌治療領域一大亮點，目前已有不少免疫治療藥物在研中。
免疫聯合靶向：
1.阿替利珠單抗（泰聖奇）聯合貝伐珠單抗用於肝細胞癌一線治療：
2020年2月14日，羅氏向中國國家藥品監督管理局（NMPA）遞交了阿替利珠單抗（atezolizumab）第2個適應症上市申請，此次適應症為阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗（Avastin，通用名：bevacizumab）肝細胞癌一線治療。
此次的上市申請主要基於一項關鍵臨床試驗IMbrave150（受理號JXSS2000002），這是一項開放標籤、多中心、隨機III期研究，在既往未接受系統治療的不可切除性的肝細胞癌患者中開展。結果顯示，與標準療法索拉非尼相比，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗聯合療法在患者總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）方面都有顯著統計學和臨床意義的改善。與索拉非尼相比，該治療方案將疾病無進展生存期顯著延長（中位PFS：6.8個月 vs 4.3個月），將疾病進展或死亡風險降低41%。
自2007年索拉非尼獲批用於肝細胞癌一線治療，2018年侖伐替尼第二個獲批該適應症以來，近十幾年，在肝癌一線治療臨床藥物的研發中，均以失敗告終。IMbrave150的成功具有里程碑式意義，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗療法成為12年來優於索拉非尼的新一代治療方案。
2.K藥（帕博利珠單抗）+侖伐替尼：
K藥聯合侖伐替尼一線治療晚期肝癌患者的1b期臨床試驗最新結果顯示，ORR為36.7%，中位DOR為18.7個月，PFS9.7個月，OS達20.4個月。
3.O藥+侖伐替尼：
2020年1月，美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（2020 ASCO GI）上，公佈了一項O藥聯合樂伐替尼用於一線治療不可切除肝細胞癌患者的Ib期臨床研究（Study 117研究）。
研究結果顯示，截止2019年6月28日，已有30例患者被納入研究中。研究評估得到的客觀緩解率（ORR）為76.7%，疾病控制率（DCR）為96.7%，臨床獲益率（CBR）為83.3%，完全緩解（CR）為10%，部分緩解（PR）為66.7%，疾病穩定（SD）為20%，疾病進展（PD）為3.3%。
4.Avelumab聯合阿昔替尼：
VEGF Liver 100研究是一項評估Avelumab + 阿昔替尼用於晚期HCC患者一線治療的療效和安全性的1b期臨床研究。該研究納入22例（中位年齡68.5 歲）接受了Avelumab（中位治療20.0周）和阿昔替尼（中位治療19.9周）治療的患者。結果顯示（數據截止日期：2018年8月1日），分別有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者腫瘤縮小，ORR分別為13.6% （95% CI，2.9%~34.9%） 和31.8% （95% CI，13.9%~54.9%），至數據截止時尚未獲得OS數據。
5.卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼：
目前，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼對比索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌的III期臨床試驗已經在中國、美國、歐洲等同步啟動，參與中心達29家。這項隨機、對照、開放、國際多中心研究，是首例我國PD-1抑制劑在世界肝癌領域的探索，期待後續研究的進行和結果公佈。
6.帕博麗珠單抗聯合瑞戈非尼：
目前正在進行的KN-743試驗是一項治療晚期肝細胞癌(HCC)患者的多中心、非隨機、開放標籤劑量遞增Ib期研究。
7.信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物IBI305：
ORIENT-32試驗是一項隨機、開放標籤、多中心Ⅱ/Ⅲ研究，旨在評價聯合應用Sintilimab 和IBI305對比索拉非尼在晚期肝細胞癌一線治療中的療效和安全性。目前III期研究正在進行中。
8.阿替利珠單抗（泰聖奇）聯合卡博替尼：
COSMIC-312研究是一項全球、隨機、開放的III期研究（NCT03755791），旨在評估阿替利珠單抗（泰聖奇）聯合卡博替尼對比索拉非尼用於晚期肝細胞癌一線治療的療效和安全性，目前III期臨床試驗正在開展。
雙免疫療法：
1.納武利尤單抗（nivolumab）聯合伊匹木單抗（Ipilimumab）：
2020年3月11日，BMS公司宣佈，Opdivo（nivolumab，1mg/kg）+ Yervoy（Ipilimumab，3mg/kg）組合療法用於既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）患者已獲得美國FDA批准上市。
這是首個獲批用於肝細胞癌治療的雙免疫療法。該療法的獲批基於一項關鍵的多中心的1/2期臨床研究CheckMate040，結果顯示，患者的ORR為35%，CR為12%，PR為22%。
2.Imfinzi（durvalumab，度伐利尤單抗）和tremelimumab聯合療法：
1月20日，阿斯利康發佈公告稱Imfinzi和tremelimumab聯合療法已被美國FDA授予治療肝細胞癌的孤兒藥資格。
目前，阿斯利康正在開展一項隨機、開放、多中心、全球性III期的HIMALAYA研究，旨在評估Imfinzi+tremelimumab聯合療法一線用於晚期肝細胞癌患者是否優於標準治療藥物Nexavar（sorafenib，索拉非尼）。
3.LAG-3單抗聯合O藥：
LAG-3是一種免疫檢查點受體蛋白，主要在活化的T細胞、NK細胞、B細胞和漿細胞樹突細胞中表達，LAG-3可通過與配體MHC II分子結合，下調T細胞的活性，同時LAG-3可增強調節性T細胞的抑制活性。利用LAG-3單抗可解除對T細胞的抑制，從而增強機體免疫應答能力。
據醫藥魔方數據庫NextPharma顯示，截止2019年年底，全球在研的抗LAG-3單抗有30款，但尚未有靶點藥物上市。其中在研藥物中以百時美施貴寶的relatlimab進展最快，在一項名為CA224-020的I/IIa期的臨床研究中，結果表明“relatlimab聯合O藥可使LAG-3＞1%的黑色素瘤患者的ORR達到18%，LAG-3＜1%的患者ORR為5%”。
編撰&排版：Mr.Peng
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