轉眼2020年進入第二季度，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）導致的COVID-19疫情當下仍在全世界蔓延，確診病例已近80萬，而被感染的人數依然在增加。不得不說，這種新病毒十分狡猾，而我們對其感染特性的瞭解依舊很有限。 在清華大學和明尼蘇達大學兩支科研團隊的努力下，有兩項最新研究日前在頂尖學術期刊《自然》同時在線發表，科學家們從病毒的獨特結構著手，對新冠病毒何以具有比SARS病毒更強的傳染性做出了進一步解釋。
這兩篇論文以“加快評審文章”形式上線，為研究人員儘快理解COVID-19的傳播特點，以及如何開發疫苗和藥物，提供了重要的指導信息。
我們現在已經知道，新冠病毒入侵人體細胞時，其表面的S蛋白起了關鍵作用。S蛋白通過受體結構域（RBD）與人體細胞上的受體ACE2相結合，這是啟動感染的第一步，也是中和抗體及疫苗研發的重要靶點。
在清華大學王新泉教授和張林琦教授聯合攻關的研究工作中，科研人員成功獲到了新冠病毒RBD與人ACE2結合的複合物晶體，利用X射線衍射技術，得到了高分辨率的晶體結構數據，能夠在原子水平清晰地看到新冠病毒RBD與受體如何相互作用。
研究人員準確定位出了新冠病毒RBD與ACE2直接相互作用的氨基酸位點，發現與SARS病毒結合ACE2的模式十分相似，結合同樣的ACE2氨基酸殘基，兩者RBD上僅僅只有幾個氨基酸殘基的差別。而這些微小的差異，卻可以讓新冠病毒結合受體能力變得更強。
▲將新冠病毒RBD和SARS病毒RBD分別與受體直接相互作用的部位進行對比，分別以黑點與紅點標註的關鍵位點大部分相同或相似（圖片來源：參考資料[1]）
不過論文中指出，與受體結合力更高，只是新冠病毒傳播力更強的原因之一。S蛋白RBD以外的部位，例如特殊的酶切位點，也是新冠病毒快速傳播的重要因素。
在這篇論文取得同行評議之前，科研團隊在第一時間通過預印本平臺bioRxiv分享了他們的結果，其主要結論後續得到了其他研究的佐證。
同時在Nature上線的另一篇論文，由明尼蘇達大學的李放教授帶領團隊完成。研究人員同樣根據X射線衍射數據，確定了新冠病毒RBD與人類受體ACE2結合的複合物三維結構，分辨率達到2.68 Å。
通過與SARS病毒的氨基酸序列相比較，研究人員鑑定出了新冠病毒與受體結合力更強的兩個結構特徵。一方面，新冠病毒與受體接近的部位有更緊湊的構象，和受體形成的接觸更多。
更值得注意的是，從過去的經驗看，SARS病毒與ACE2相互作用的接觸面上，有兩個重要的“病毒結合熱點”。而觀察新冠病毒，他們發現，病毒結合熱點附近的幾個氨基酸有所不同，這些變化讓病毒與受體的結合更加穩固，從而賦予了新冠病毒更強的受體結合親和力。
▲在病毒RBD-受體的接觸面，病毒結合熱點附近的氨基酸有微小卻重要的不同（圖片來源：參考資料[2]）
研究人員還通過實驗證明，在序列上與新冠病毒更相似的一種蝙蝠冠狀病毒RaTG13，同樣可以直接結合人類ACE2受體。這一結果支持了新冠病毒是從動物傳到人類中的觀點。
隨著科學家們對新冠病毒如何結合人類細胞受體有越來越深入、清晰的理解，這些結構學信息有助於科研人員按圖索驥尋找和設計藥物，阻斷病毒感染。“如果有一種新的抗體藥物可以結合到新冠病毒的這些受體結合位點上，並且結合得比受體更快、更牢固，那麼，抗體藥物就可以把病毒擋在細胞外，有望作為一種有效的抗感染療法。”李放教授說道。
參考資料
[1] Shang, J., Ye, G., Shi, K. et al. Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2179-y
[2] Lan, J., Ge, J., Yu, J. et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2180-5
[3] New coronavirus study reveals increased risks from middle age. Retrieved Mar. 31, 2020, from https://www.theguardian.com/world/2020/mar/30/new-coronavirus-study-reveals-increased-risks-from-middle-age
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