▶ 中國肝癌藥市場有待進一步挖掘，即將到來的免疫療法與既有的化學療法將一同滿足更多肝癌患者的需求。
▶ 近年來研究非常火熱的PD-1單抗，在肝癌領域已開展多項免疫聯合治療的研究，對手術無法切除的患者，能否通過免疫聯合治療得到治癒的問題，備受關注。
撰文 |黃加南
作為一種病因及確切分子機制尚不完全清楚的疾病，肝癌藥研發在中國市場正吸引各家藥企的目光。目前，中國肝癌藥治療的一線療法包括多激酶抑制劑（MKI）和化學療法。其中，拜耳的索拉非尼、衛材的侖伐替尼和可能在未來上市的百時美施貴寶（BMS）的納武利尤單抗是患者的主要選擇。
圖一：一線療法包括多激酶抑制劑和化學療法
索拉非尼是最受歡迎的靶向療法，但實際上對中國患者而言，它的有效性和安全性研究還有待提高。在分別針對亞洲和西方患者進行的兩項Ⅲ期臨床試驗中（SHARP臨床試驗和Oriental臨床試驗），索拉非尼僅對西方患者顯示了精湛的OS和TTP數據。
侖伐替尼由日本製藥公司衛材開發，對亞洲患者具有出色的有效性數據，並且在中國也成功獲得了醫保報銷，但遺憾的是其安全性數據不佳。幸運的是，納武利尤單抗在有效性和安全性方面已顯示出潛力（見圖一）。
圖二：主要產品將面臨專利到期的挑戰
總的來說，拜耳和衛材是中國肝癌藥藥市場領先者，其肝癌產品在去年第四季度的銷售額大致相同。索拉非尼去年的銷售額約為7.80億元人民幣，侖法替尼大約為8億元，但這兩個肝癌產品將在未來幾年達到專利到期期限（見圖二）。
對於納武利尤單抗來說，2017年9月，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批准其用於接受過索拉非尼治療後的肝細胞癌（HCC）患者。今年3月，納武利尤單抗與伊匹木單抗的聯合治療方案也獲得了FDA批准用於既往接受過索拉非尼治療的HCC患者，成為全球首個且目前唯一的肝細胞癌雙免疫療法。
這兩項獲批都是基於一項開放標籤、多列隊、I/II期臨床試驗CheckMate -040的結果。據悉，在該臨床試驗中，中國人在內的亞洲患者佔到近50%（46.7%）。結果顯示，亞洲患者的療效與全球患者無差別。據筆者分析，該藥有望在中國獲得肝癌適應症的批准，併發揮越來越重要的作用。
圖三：肝癌流行人口約為54萬
根據2015年《Cancer Statistics in China》的統計，中國肝癌患者的年發病率為54.5萬。由於平均患者生存期不到1年，並且死亡率接近發病率，因此我們可以假設肝癌流行人口等於發病率。另外，值得注意的是，中國肝癌患者的發病率約為0.04％，高於其他國家（見圖三）。
我們可以進一步分析中國肝癌藥市場的5年商業預測。根據 F Wang, et. al. (2019, International Journal of Environmental Research and Public Health) 的研究，中國肝癌患者發病率的估價年變化率為-0.200％。已診斷患者人口百分比估計為≈50％，可治療患者人口百分比估計為≈67％。根據這一數據，可估計可治療患者人口約為18萬(見圖四)。
儘管中國肝癌流行人口正以-0.200％的年速度緩慢減少，但我們預測，隨著科學技術的發展，患者診斷百分比和患者治療百分比將增加。因此，總的可治療患者人口還是會緩慢增加。
圖六：免疫療法將未來十年穩健增長
目前，化學療法在中國是所有癌症的主流治療方法，但就肝癌領域來說，如果中國在2020年以後會批准相關免疫療法上市，那化學療法的市場份額將逐漸下降。不過，由於昂貴的治療費用和低普及性，在最近的五年中，免疫療法可能只佔有有限的市場份額（見圖六）。
圖七：化療在未來五年佔據半壁江山
此一趨勢也也可以用圖片顯示。由於價格優勢，預計化學療法仍將佔據中國肝癌藥市場一半的份額。然而，索拉非尼和侖法替尼的專利到期將使得相關原研藥（多吉美和樂衛瑪，不考慮仿製藥）在接下來的幾年中失去其主要市場（見圖七）。
圖八：PD-(L)1/CTLA4抑制劑是研發重點
此外，全球肝癌研發進展中還有不少值得關注的管線，其中的一部分可能會在未來打入中國肝癌藥市場。根據J Dawkins & R Webster（2019, Nature Review Drug Discovery）所撰寫的文章，可以篩選出8款處於臨床Ⅱ期/Ⅲ期的肝癌藥管線。
如我們所見，PD-1 / L1和CTLA4抑制劑是最受歡迎的肝癌藥物研發方向（見圖八）。主要參與者包括阿斯利康和諾華。去年11月在歐洲腫瘤內科學亞洲大會（ESMO-ASIA)的主席會議上，羅氏一項旨在評估PD-L1免疫抑制劑阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗用於治療既往未接受過系統性治療的不可切除的肝癌患者的研究——IMbrave 150 III期臨床試驗取得雙終點陽性結果，備受業內關注。
本土公司中，據百濟神州高級副總裁汪來博士介紹，該公司PD-1抗體替雷利珠單抗在肝癌患適應症中的開發，包括一項在2/ 3線肝細胞癌的Ⅱ期註冊性單臂試驗，以及替雷利珠單抗與索拉非尼頭對頭比較1線治療肝細胞癌的Ⅲ期註冊性臨床研究。
圖九：TT與AE數據指標有望得到改善
我們還可以看一下相關臨床數據。正如之前提到的，已上市的抗肝癌藥物通常會引起嚴重的3/4級不良反應。與此相比，Durvalumab和Capmatinib在安全性方面顯示出極大的改善。Bavituximab具有相對較好的TTP，但我們可能還需要進一步的數據以得出有關其有效性的結論（見圖九）。
結論
在中國，肝癌的切除率很低，80%的患者診斷時已為中晚期。即使是早期肝癌，切除後的複發率較高，5年複發率高達50%。中國肝癌藥市場有待進一步挖掘，即將到來的免疫療法與既有的化學療法將一同滿足更多肝癌患者的需求。
肝癌藥物的發展迥異於肺癌、乳腺癌，在索拉菲尼之後一直處於沉寂狀態。一線藥物包括索拉非尼和侖伐替尼，有效率相對有限，肝癌的一線治療需求遠未被滿足。直到2017年，抗血管生成藥物和免疫單抗相繼迎來了大爆發，在臨床治療中增添了更多的選擇。
近年來研究非常火熱的PD-1單抗，在肝癌領域已經開展了多項免疫聯合治療的研究，尤其是對於手術無法切除的患者，能否通過免疫聯合治療得到治癒的問題，令研發人員和臨床研究者努力尋覓答案。
特別值得一提的是，國產藥方面，恆瑞的PD-1卡瑞利珠單抗今年3月正式獲得國家藥品監督管理局的批准，用於接受過索拉非尼治療和（或）含奧沙利害系統化療的晚期肝癌治療，成為國內首個獲批肝癌的PD-1單抗，意味著中國肝細胞癌治療進入了腫瘤免疫時代。
目前，免疫治療雖尚未進入肝癌一線治療，但隨著相關研究的進展，我們期待其可以作為肝癌一線治療新選擇，為更多肝癌患者帶來福音，因此我們期待PD-1單抗在肝癌治療中能夠取得好的結果。而靶向療法儘管覆蓋的患者人口份額在1～2成左右，但依然值得積極探索研究。眼下，原研藥正面臨專利到期的困境，亟待仿製藥進入市場、為患者帶來更多選擇。
製圖人：黃加南
（特別感謝行業老師對本文的審閱和指導）
參考文獻
[1] Chen, Wanqing, Zheng, Rongshou, Baade, Peter D., Zhang, Siwei, Zeng, Hongmei, & Bray, Freddie. Cancer statistics in china, 2015. Ca Cancer J Clin, 66(2), 115-132.
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[5] 文天夫教授：號角吹響，替雷利珠單抗在肝癌戰場勝利可期，腫瘤資訊
[6]百時美施貴寶、百濟神州、恆瑞官網
總第1013期
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