編者按：動脈粥樣硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）正嚴重威脅人類健康，是全球首要致死和致殘原因[1]。大量流行病學研究證實，膽固醇、尤其是低密度脂蛋白膽固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol LDL-C）水平升高是ASCVD最重要的危險因素，降低LDL-C水平，可顯著減少ASCVD的心血管事件及死亡風險[2]。急性冠脈綜合徵（Acute Coronary Syndrome, ACS）作為ASCVD中更高危的類型，關於患者血脂管理重要性的循證醫學探索從未停止。
早期探索，4S等研究奠定他汀降膽固醇在冠心病治療的基石地位
1913年，Anitschkow的動物模型提示，沒有膽固醇就沒有動脈粥樣硬化。20世紀60年代，Framingham研究證實血脂異常是ASCVD的重要危險因素[3]。早期的降膽固醇藥物（氯貝特，考來烯酸等）由於藥物效能低，副作用多，未獲得全因死亡的下降[4]，故早期的降脂觀念一直停留在“飲食控制”階段，認為藥物治療風險大於獲益。隨著他汀藥物及其降膽固醇機制的發現，開始膽固醇學說的全新時代。1994年發佈的辛伐他汀生存研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study，4S）揭開了他汀防治冠心病的序幕，該研究共納入4444例膽固醇水平5.5~8.0 mmol/L的冠心病患者，隨機分配接受辛伐他汀20~40 mg或者安慰劑雙盲治療，中位期隨訪5.4年，研究結果發現辛伐他汀組LDL-C降低35%，全因死亡相對風險降低30%，主要冠脈事件相對風險降低34%，且未引起自殺、暴力、惡性腫瘤等非心血管疾病的發生率上升
[5]，該研究首次證實他汀可通過降低膽固醇水平，減少冠心病不良心血管事件的發生及降低全因死亡率。隨後的WOSCOPS、CARE.LIPID、AFCAPS/TexCAPS[6][7][8][9]等一系列研究，同樣也證實了他汀在有效的降低LDL-C的同時，可以減少心血管事件，進一步夯實了膽固醇理論，奠定了他汀降低膽固醇治療在冠心病一、二級預防的基石地位。
聯合強化降脂的初探索
2015年發佈的IMPROVE-IT研究證實了非他汀類藥物在他汀治療基礎上能夠進一步給ACS患者帶來心血管獲益。研究納入18 144例ACS患者，隨機分為依折麥布/辛伐他汀組和辛伐他汀組，依折麥布聯合組較單藥治療組進一步降低LDL-C達23%，7年主要終點事件發生率辛伐他汀單藥組為34.7%，依折麥布聯用組為32.7%，聯合治療可以降低主要終點事件6.4%（P=0.016）[10]。IMPROVE-IT的研究結果表明對於ACS患者心血管事件風險下降的獲益並非他汀所獨有，為降膽固醇治療提供了新的選擇，推動聯合強化降膽固醇治療進程，降膽固醇治療從他汀一支獨秀走向聯合強化治療的百花齊放。
PCSK9降脂新靶點&新篇章
他汀類藥物作為降LDL-C的一線用藥，但他汀的“6%原則”、不良反應（肝毒性，肌肉毒性，新發糖尿病等）、高強度治療不耐受（中國人群耐受性更差）等因素限制了其臨床效果。依折麥布的問世，雖然加強了降脂強度，打開了聯合強化降脂的新大門，但他汀聯合依折麥布的降脂療效仍不能滿足臨床需求。在剛結束的ACC.20大會上，霍勇教授報告了我國三級醫院ACS患者在真實世界中的血脂控制情況
[11]，該研究納入全國28家三級醫院1103例ACS患者，其中907例平均隨訪了6.4個月。結果顯示，我國三級醫院的ACS患者在接受他汀（阿託伐他汀21 mg）±非他汀降脂藥物（7.7%為依折麥布）治療6個月後，LDL-C的達標率僅為41.2%。該研究採用的LDL-C靶標為1.8 mmol/L，如果按照最新指南ACS的治療靶標1.4 mmol/L，則達標率更低。本研究與既往的流行病學數據均提示，我國真實世界的血脂控制情況不容樂觀。LDL-C之外我們更關注的ASCVD的心血管事件的獲益，他汀治療後的殘餘心血管風險近年來備受關注。IMPROVE-IT研究隨訪7年雖顯示主要終點事件的獲益，但全因死亡並無獲益。2016年日本研究[12]結果顯示，在他汀基礎上加用依折麥布的強化降脂治療並未改善ACS患者生存和心血管結局，據此依折麥布在各國未獲得ASCVD患者心血管事件預防適應證。因此，進一步探尋安全有效預防ASCVD心血管事件的降膽固醇藥物的歷程仍在繼續。
前蛋白轉化酶枯草溶菌素/Kexin9型（PCSK9）降膽固醇新靶點的發現，為冠心病尤其是ACS降膽固醇治療掀開了新篇章。2003年Seidah和Boileau在《Nat Genet》上聯合報道了FH患者的第三個突變基因——編碼PCSK9蛋白的基因[13] ，隨後觀察性研究發現PCSK9功能缺失型攜帶者LDL-C水平顯著降低，冠心病的發生率顯著降低88%[14]。針對PCSK9這個新靶點所研發出來的降脂“新星”——PCSK9抑制劑（阿利西尤單抗和依洛尤單抗），通過與循環中的PCSK9結合，抑制LDLR的降解，增加對LDL-C的清除，降低血漿LDL-C水平。研究發現PCSK9抑制劑在他汀基礎上能進一步降LDL-C水平達60%[15,16]，迅速成為降脂治療領域的熱點，為降膽固醇治療增加新利器，掀開新篇章。
2017年發表於NEJM的FOURIER研究中，在確診穩定的ASCVD患者中，在標準治療他汀的基礎上隨機應用依洛尤單抗或安慰劑，中位隨訪時間2.2年。依洛尤單抗相比安慰劑，主要MACE終點事件（心血管死亡、心肌梗死、中風、不穩定心絞痛或冠脈重構）下降15％，但未達到全因死亡的獲益（4.8% vs. 4.3%，HR=1.04），同時研究發現依洛尤單抗安全性及耐受性良好[15]。
2018年11月發表於NEJM的關於阿利西尤單抗的ODYSSEY OUTCOMES研究結果更加振奮人心，該研究是一項聚焦近期ACS患者群心血管臨床結局的國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共納入18 924例近期發生ACS（1~12月內，中位時間2.8個月），且接受強化他汀或最大可耐受劑量他汀治療（±其他降脂治療），LDL-C≥1.8 mmol/L（70 mg/dl）的患者，隨機分配到阿利西尤單抗組和安慰劑組，中位隨訪2.8年，44%患者隨訪3年以上，部分患者治療時間長達5年，主要終點為冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中或因不穩定性心絞痛住院治療的複合事件終點（MACE），該研究發現阿利西尤單抗在強化他汀基礎上進一步顯著降低LDL-C水平達62.7%（4個月），並且達到心血管事件終點的獲益，阿利西尤單抗顯著降低ACS患者MACE風險
15%（HR=0.85；95%CI：0.78~0.93，P<0.001），更令人驚喜的是發現阿利西尤單抗與全因死亡風險降低15%相關（P名義=0.026），這是首個與全因死亡下降有關的非他汀類降脂藥物，且安全耐受性良好。
隨著這2項大型國際多中心雙盲隨機對照的心血管終點事件研究結果的公佈，阿利西尤單抗和依洛尤單抗均獲批ASCVD患者心血管事件預防的適應證。同時2018年AHA/ACC和2019年ESC/EAS血脂異常管理指南相繼進行了更新，強調了對於心血管極高危患者，在血脂不達標的情況下，推薦聯合使用PCSK9抑制劑
[17][18]，推薦級別上升至I A類推薦。對極高危的ACS的患者，建議在最大耐受劑量他汀和依折麥布治療下，LDL-C水平仍未達標，應考慮在事件發生後儘早應用PCSK9抑制劑（如果可能，在ACS發病住院期間）[18]。從30年前他汀出現，到最新的PCSK9抑制劑，人類在降脂領域經歷了一次次的探索，隨著降脂藥物的不斷髮展，以及眾多臨床證據的支持，也推動了靶目標值的下調，2019 ESC/EAS血脂異常管理指南[18]建議：對於極高危的ASCVD患者建議LDL-C的目標降幅≥50%且＜1.4 mmol/L（55 mg/dl），若2年內再發CV事件建議LDL-C＜1.0 mmol/L（40 mg/dl）。剛在ACC.20發佈的ODYSSEY OUTCOMES研究事後分析[19]針對近期ACS患者使用阿利西尤單抗的情況展開，按照2019年ESC/EAS指南最新靶標LDL-C＜1.4 mmol/L達標率高達94.6%（vs安慰劑組 17.3%）；既往至少有1次缺血性心血管事件的患者靶標LDL-C＜1.0 mmol/L達標率為84%（vs安慰劑組 3.7%）。由此可見對於極高危ASCVD患者尤其是ACS患者，給予PCSK9抑制劑-阿利西尤單抗聯合他汀的強化降脂能更有效的控制血脂水平，提高降脂靶標率，降低MACE等心血管事件，為患者帶來更多更大的臨床獲益。
展望
ASCVD的降膽固醇藥物研發歷程從未止步。本次ACC.20發佈小干擾RAN-Inclisran的3期研究彙總分析[20]提示，6個月一次的Inclisran治療能有效降低LDL-C。但治療ASCVD的最終目標是預防和降低ASCVD的心血管終點事件，關於Inclisran的心血管事件終點的研究結果我們拭目以待。
▼參考文獻
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專家簡介
賓建平 博士、博士生導師、二級教授、主任醫師，南方醫科大學南方醫院心內科科室主任，南方醫科大學國家腎臟病臨床醫學研究中心副主任，南方醫科大學器官衰竭防治國家重點實驗室 組長，廣東特支計劃項目--百千萬工程領軍人才，廣東省醫學會心血管病學分會副主任委員，中國醫學工程學會分子影像分會常委，主持國家“863”項目和國家“973”項目課題各1項，國家自然科學基金6項等11項。參與研發的2個超聲微泡造影劑分別獲得國家生物製品一類和二類新藥證書。參與獲得國家科技進步二等獎、中華醫學科技獎一等獎各1項。發表SCI收錄論文100篇（IF個人超過600分）。以第一或通訊作者在Circulation和JACC等國際重要刊物發表論著50餘篇，IF總和327.5。
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