编者按：动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）正严重威胁人类健康，是全球首要致死和致残原因[1]。大量流行病学研究证实，胆固醇、尤其是低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol LDL-C）水平升高是ASCVD最重要的危险因素，降低LDL-C水平，可显著减少ASCVD的心血管事件及死亡风险[2]。急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndrome, ACS）作为ASCVD中更高危的类型，关于患者血脂管理重要性的循证医学探索从未停止。
早期探索，4S等研究奠定他汀降胆固醇在冠心病治疗的基石地位
1913年，Anitschkow的动物模型提示，没有胆固醇就没有动脉粥样硬化。20世纪60年代，Framingham研究证实血脂异常是ASCVD的重要危险因素[3]。早期的降胆固醇药物（氯贝特，考来烯酸等）由于药物效能低，副作用多，未获得全因死亡的下降[4]，故早期的降脂观念一直停留在“饮食控制”阶段，认为药物治疗风险大于获益。随着他汀药物及其降胆固醇机制的发现，开始胆固醇学说的全新时代。1994年发布的辛伐他汀生存研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study，4S）揭开了他汀防治冠心病的序幕，该研究共纳入4444例胆固醇水平5.5~8.0 mmol/L的冠心病患者，随机分配接受辛伐他汀20~40 mg或者安慰剂双盲治疗，中位期随访5.4年，研究结果发现辛伐他汀组LDL-C降低35%，全因死亡相对风险降低30%，主要冠脉事件相对风险降低34%，且未引起自杀、暴力、恶性肿瘤等非心血管疾病的发生率上升
[5]，该研究首次证实他汀可通过降低胆固醇水平，减少冠心病不良心血管事件的发生及降低全因死亡率。随后的WOSCOPS、CARE.LIPID、AFCAPS/TexCAPS[6][7][8][9]等一系列研究，同样也证实了他汀在有效的降低LDL-C的同时，可以减少心血管事件，进一步夯实了胆固醇理论，奠定了他汀降低胆固醇治疗在冠心病一、二级预防的基石地位。
联合强化降脂的初探索
2015年发布的IMPROVE-IT研究证实了非他汀类药物在他汀治疗基础上能够进一步给ACS患者带来心血管获益。研究纳入18 144例ACS患者，随机分为依折麦布/辛伐他汀组和辛伐他汀组，依折麦布联合组较单药治疗组进一步降低LDL-C达23%，7年主要终点事件发生率辛伐他汀单药组为34.7%，依折麦布联用组为32.7%，联合治疗可以降低主要终点事件6.4%（P=0.016）[10]。IMPROVE-IT的研究结果表明对于ACS患者心血管事件风险下降的获益并非他汀所独有，为降胆固醇治疗提供了新的选择，推动联合强化降胆固醇治疗进程，降胆固醇治疗从他汀一支独秀走向联合强化治疗的百花齐放。
PCSK9降脂新靶点&新篇章
他汀类药物作为降LDL-C的一线用药，但他汀的“6%原则”、不良反应（肝毒性，肌肉毒性，新发糖尿病等）、高强度治疗不耐受（中国人群耐受性更差）等因素限制了其临床效果。依折麦布的问世，虽然加强了降脂强度，打开了联合强化降脂的新大门，但他汀联合依折麦布的降脂疗效仍不能满足临床需求。在刚结束的ACC.20大会上，霍勇教授报告了我国三级医院ACS患者在真实世界中的血脂控制情况
[11]，该研究纳入全国28家三级医院1103例ACS患者，其中907例平均随访了6.4个月。结果显示，我国三级医院的ACS患者在接受他汀（阿托伐他汀21 mg）±非他汀降脂药物（7.7%为依折麦布）治疗6个月后，LDL-C的达标率仅为41.2%。该研究采用的LDL-C靶标为1.8 mmol/L，如果按照最新指南ACS的治疗靶标1.4 mmol/L，则达标率更低。本研究与既往的流行病学数据均提示，我国真实世界的血脂控制情况不容乐观。LDL-C之外我们更关注的ASCVD的心血管事件的获益，他汀治疗后的残余心血管风险近年来备受关注。IMPROVE-IT研究随访7年虽显示主要终点事件的获益，但全因死亡并无获益。2016年日本研究[12]结果显示，在他汀基础上加用依折麦布的强化降脂治疗并未改善ACS患者生存和心血管结局，据此依折麦布在各国未获得ASCVD患者心血管事件预防适应证。因此，进一步探寻安全有效预防ASCVD心血管事件的降胆固醇药物的历程仍在继续。
前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin9型（PCSK9）降胆固醇新靶点的发现，为冠心病尤其是ACS降胆固醇治疗掀开了新篇章。2003年Seidah和Boileau在《Nat Genet》上联合报道了FH患者的第三个突变基因——编码PCSK9蛋白的基因[13] ，随后观察性研究发现PCSK9功能缺失型携带者LDL-C水平显著降低，冠心病的发生率显著降低88%[14]。针对PCSK9这个新靶点所研发出来的降脂“新星”——PCSK9抑制剂（阿利西尤单抗和依洛尤单抗），通过与循环中的PCSK9结合，抑制LDLR的降解，增加对LDL-C的清除，降低血浆LDL-C水平。研究发现PCSK9抑制剂在他汀基础上能进一步降LDL-C水平达60%[15,16]，迅速成为降脂治疗领域的热点，为降胆固醇治疗增加新利器，掀开新篇章。
2017年发表于NEJM的FOURIER研究中，在确诊稳定的ASCVD患者中，在标准治疗他汀的基础上随机应用依洛尤单抗或安慰剂，中位随访时间2.2年。依洛尤单抗相比安慰剂，主要MACE终点事件（心血管死亡、心肌梗死、中风、不稳定心绞痛或冠脉重构）下降15％，但未达到全因死亡的获益（4.8% vs. 4.3%，HR=1.04），同时研究发现依洛尤单抗安全性及耐受性良好[15]。
2018年11月发表于NEJM的关于阿利西尤单抗的ODYSSEY OUTCOMES研究结果更加振奋人心，该研究是一项聚焦近期ACS患者群心血管临床结局的国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入18 924例近期发生ACS（1~12月内，中位时间2.8个月），且接受强化他汀或最大可耐受剂量他汀治疗（±其他降脂治疗），LDL-C≥1.8 mmol/L（70 mg/dl）的患者，随机分配到阿利西尤单抗组和安慰剂组，中位随访2.8年，44%患者随访3年以上，部分患者治疗时间长达5年，主要终点为冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中或因不稳定性心绞痛住院治疗的复合事件终点（MACE），该研究发现阿利西尤单抗在强化他汀基础上进一步显著降低LDL-C水平达62.7%（4个月），并且达到心血管事件终点的获益，阿利西尤单抗显著降低ACS患者MACE风险
15%（HR=0.85；95%CI：0.78~0.93，P<0.001），更令人惊喜的是发现阿利西尤单抗与全因死亡风险降低15%相关（P名义=0.026），这是首个与全因死亡下降有关的非他汀类降脂药物，且安全耐受性良好。
随着这2项大型国际多中心双盲随机对照的心血管终点事件研究结果的公布，阿利西尤单抗和依洛尤单抗均获批ASCVD患者心血管事件预防的适应证。同时2018年AHA/ACC和2019年ESC/EAS血脂异常管理指南相继进行了更新，强调了对于心血管极高危患者，在血脂不达标的情况下，推荐联合使用PCSK9抑制剂
[17][18]，推荐级别上升至I A类推荐。对极高危的ACS的患者，建议在最大耐受剂量他汀和依折麦布治疗下，LDL-C水平仍未达标，应考虑在事件发生后尽早应用PCSK9抑制剂（如果可能，在ACS发病住院期间）[18]。从30年前他汀出现，到最新的PCSK9抑制剂，人类在降脂领域经历了一次次的探索，随着降脂药物的不断发展，以及众多临床证据的支持，也推动了靶目标值的下调，2019 ESC/EAS血脂异常管理指南[18]建议：对于极高危的ASCVD患者建议LDL-C的目标降幅≥50%且＜1.4 mmol/L（55 mg/dl），若2年内再发CV事件建议LDL-C＜1.0 mmol/L（40 mg/dl）。刚在ACC.20发布的ODYSSEY OUTCOMES研究事后分析[19]针对近期ACS患者使用阿利西尤单抗的情况展开，按照2019年ESC/EAS指南最新靶标LDL-C＜1.4 mmol/L达标率高达94.6%（vs安慰剂组 17.3%）；既往至少有1次缺血性心血管事件的患者靶标LDL-C＜1.0 mmol/L达标率为84%（vs安慰剂组 3.7%）。由此可见对于极高危ASCVD患者尤其是ACS患者，给予PCSK9抑制剂-阿利西尤单抗联合他汀的强化降脂能更有效的控制血脂水平，提高降脂靶标率，降低MACE等心血管事件，为患者带来更多更大的临床获益。
展望
ASCVD的降胆固醇药物研发历程从未止步。本次ACC.20发布小干扰RAN-Inclisran的3期研究汇总分析[20]提示，6个月一次的Inclisran治疗能有效降低LDL-C。但治疗ASCVD的最终目标是预防和降低ASCVD的心血管终点事件，关于Inclisran的心血管事件终点的研究结果我们拭目以待。
▼参考文献
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20. Inclisran potently and durably reduces LDL-C in a pooled analyses of phase 3 studies. J Am Coll Cardiol.March 2020
专家简介
宾建平 博士、博士生导师、二级教授、主任医师，南方医科大学南方医院心内科科室主任，南方医科大学国家肾脏病临床医学研究中心副主任，南方医科大学器官衰竭防治国家重点实验室 组长，广东特支计划项目--百千万工程领军人才，广东省医学会心血管病学分会副主任委员，中国医学工程学会分子影像分会常委，主持国家“863”项目和国家“973”项目课题各1项，国家自然科学基金6项等11项。参与研发的2个超声微泡造影剂分别获得国家生物制品一类和二类新药证书。参与获得国家科技进步二等奖、中华医学科技奖一等奖各1项。发表SCI收录论文100篇（IF个人超过600分）。以第一或通讯作者在Circulation和JACC等国际重要刊物发表论著50余篇，IF总和327.5。
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