自從新冠病毒（SARS-CoV-2）導致的疫情爆發以來，已在全球範圍內感染了近 200 萬人。科學家們一直在努力尋找這種新型冠狀病毒的起源，以瞭解其究竟如何從動物宿主轉移到人類身上。
之前，科學家們一直圍繞著蝙蝠（一種攜帶多種冠狀病毒的動物）來尋找一種首次將該病毒引入人類的中間動物宿主。從蛇、到穿山甲，都一度被高度懷疑為最可能的中間宿主，但實際上這些動物身上分離出來的冠狀病毒，與導致此次疫情的新冠病毒差異實在太大，最多證明它們有著共同的祖先，並不能證明是其將病毒感染給人類。
就在今天，渥太華大學生物學教授夏旭華（Xuhua Xia）團隊提出：流浪狗可能是當前人類新冠疫情大流行的源頭。這一研究結果剛剛在線發表在進化生物學領域頂級期刊 Molecular Biology and Evolution 雜誌。
“我們的研究結果為 SARS-CoV-2 的起源和傳播提供了新的假設，” 夏旭華說，“SARS-CoV-2 的祖先，及其近親——蝙蝠身上攜帶的冠狀病毒，先是感染了犬科動物的腸道，並在犬科動物身上發生了快速變異進化，然後首次感染了人類。這一結果也意味著，在與 SARS-CoV-2 的鬥爭中，對流浪狗體內的新冠病毒進行檢測，也是極其重要的。”
病毒戰鬥的痕跡，成為溯源的線索
當病毒入侵宿主時，它們的基因組往往帶有戰鬥的傷疤，這是因為它們需要通過基因組的變化和適應，來擊退和逃避宿主的免疫系統。
而人類和哺乳動物有一種關鍵的抗病毒前哨蛋白，稱為 ZAP，它可以通過阻止病毒在宿主體內的增殖，以及降解其基因組來阻止病毒的傳播。其目標之一就是病毒 RNA 基因組中的一對化學字母，叫做 CpG 二核苷酸。
可以說，CpG 二核苷酸就是人體免疫系統尋找和消滅病毒的路標。在骨髓和淋巴結中大量生成的 ZAP，負責巡視人體肺部，當病毒入侵時，免疫系統首先在這些地方發起攻擊。
但事實證明，病毒同樣是可以反擊的。
單鏈冠狀病毒，如 SARS-CoV，可以通過減少 CpG 路標來避免 ZAP 的識別和攻擊，從而使 ZAP 機制失效。對 HIV 病毒 (另一種 RNA 病毒) 的研究表明，它就充分利用了這種進化產生的技巧，減少 CpG 以應對人類抗病毒防禦機制。
反過來想，如果病毒基因組上還剩餘有 CpG 二核苷酸，那麼則意味著其可能對該病毒具有十分重要的功能，這也就可作為在疫苗開發中減弱毒性的修飾靶點。
夏旭華教授長期研究不同宿主病毒的分子特徵，他表示，“我們可以把病毒中 CpG 含量的減少視為對公眾健康的威脅，而 CpG 含量的增加則會降低這種病毒性病原體的威脅。因為有著高 CpG 含量的病毒會被宿主免疫系統更好地靶向，導致毒性降低，這類似於天然疫苗。”
有了這一層發現，夏旭華教授進一步檢驗了迄今為止存儲在 GenBank 中的全部 1252 個完整的 β 冠狀病毒基因組，發現 SARS-CoV-2 與一種蝙蝠冠狀病毒 (BatCoV RaTG13) 在所有近親冠狀病毒中 CpG 含量最低。
“最引人注目的是 BatCoV RaTG13 系譜中的病毒基因組 CpG 含量，發生了一個孤立但明顯的下降。據報道，該樣品基因組是 2013 年從雲南省的一個蝙蝠中取樣，但直到 2019 年末 SARS-CoV-2 感染爆發後，武漢病毒所才對其進行了測序。” 夏旭華教授說，“這種蝙蝠的冠狀病毒基因組是 SARS-CoV-2 最接近的親緣，序列相似度達 96%。”
研究人員表示，很不幸的是，BatCoV RaTG13 沒有在 2013 年進行測序，否則 CpG 含量的下降可能是一個警告。因為這有兩個非常重要的含義。首先，這種病毒可能是在具有高 ZAP 表達的組織中進化而來的，因此 ZAP 高表達有利於 CpG 低的病毒基因組出現；第二，更重要的是，該病毒的存在表明它已經成功地避開了 ZPA 介導的抗病毒防禦。換句話說，這種病毒已經變得很隱秘和狡猾，對人類來說也已經很危險了。
最合理的解釋：流浪狗吃了蝙蝠？
夏旭華教授用他的 CpG 檢測工具重新檢測了起源於駱駝的中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS），發現感染駱駝消化系統的病毒基因組中 CpG 含量低於感染駱駝呼吸系統的病毒。
當他在對狗的數據進行分析後，發現只有犬冠狀病毒 (CCoVs) 的基因組具有與 SARS-CoV-2 和 BatCoV RaTG13 相似的基因組 CpG 值 ；其次，犬和駱駝一樣，在它們的消化系統中也發現了冠狀病毒感染，而且其 CpG 含量低於它們呼吸系統中的基因組 CpG 含量 (犬呼吸道冠狀病毒與 SARS-CoV-2 同屬於 BetaCoV 譜系)。
此外，已知 SARS-CoV-2 進入細胞的受體是 ACE2，ACE2 產生於人體消化系統，在小腸和十二指腸具有最高水平，在肺部的表達相對較低。這表明，哺乳動物的消化系統可能是冠狀病毒感染的一個關鍵目標。
研究人員表示，“最近的研究報道進一步證實了這一解釋，即大部分的新冠肺炎患者也有消化不適的症狀。事實上，48.5% 的人以消化系統症狀為主要症狀。”
眾所周知，犬科動物經常舔它們的肛門和生殖器區域，不僅在交配期間，在平常情況下也是如此。這種行為將促進病毒從消化系統傳播到呼吸系統，並促進胃腸道病原體與呼吸道和肺病原體之間的交換。
“在這種情況下，很重要的一點是，其基因組序列記錄在 GenBank (MN996532) 中的蝙蝠冠狀病毒 (BatCoV RaTG13)，是從糞便拭子中分離出來的。這些觀察結果與 SARS-CoV-2 在哺乳動物腸道或與腸道相關的組織中進化的假設是一致的。”
研究人員的另一項發現，涉及從穿山甲中分離出的病毒。科學家們最近從穿山甲中分離並測序了 9 個類似 SARS-CoV-2 病毒的基因組，夏旭華教授發現，具有最高序列覆蓋率的 ICpG 值為 0.3929，其值接近在 SARS-CoV-2 基因組中觀察到的 CpG 值的極低端。因此，造成此次大流行的 SARS-CoV-2、蝙蝠中的冠狀病毒 BatCoV RaTG13 和穿山甲攜帶的冠狀病毒，可能有一個共同的低 CpG 祖先，或者趨同進化出了低 CpG 值。”
根據研究結果，夏旭華教授提出了一種假設，即：
冠狀病毒首先從蝙蝠傳播到吃蝙蝠肉的流浪狗；接下來，病毒在犬類腸道不斷變異進化，導致病毒基因組 CpG 減少；最後，較低的病毒基因組 CpG，使病毒能夠逃避人類 ZAP 介導的免疫反應，最終感染人類，並迅速成為一種嚴重的全球大流行病病原體。
“SARS-CoV-2 的具體起源在當前這場世界衛生危機中至關重要，這項研究通過考慮宿主防禦系統與病毒基因組的相互作用，包括宿主組織對病毒基因組進化的選擇壓力，揭示出病毒進化相關的重要證據。” 夏旭華說。
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