萬曆四十八年(1620年)，明光宗朱常洛暴斃，由皇長子朱由校繼位，年號天啟。第二年，張嫣經層層篩選，被定為皇后。據史料記載：張嫣身材窈窕，容貌絕豔且個性嚴正，頗有皇后風範。
天啟帝是歷史上有名的奇葩皇帝，不愛江山，不愛美人，卻痴迷木工，尤好打造傢俱。其次就是異常寵信乳孃客氏和大太監魏忠賢。彼時魏忠賢與客氏聯手，控制著前朝後宮，朝廷內外大多對二人唯諾，怒不敢言。
張嫣入宮後不齒魏忠賢和客氏兩人的惡行，經常向天啟帝勸諫兩人的過失，更曾親自懲處客氏，可天啟帝對二人的寵信依舊。天啟三年，張嫣喜得身孕，可惜被客氏派人私下造成流產，以後再未生育。
天啟七年八月，朱由校在遊船時落水，後落下病根，經多方醫治無果。天啟帝臨死前張嫣極力勸諫皇帝將皇位給弟弟信王。最終天啟帝聽從諫言，留下遺詔傳位信王朱由檢。
朱由檢繼位後，定年號為崇禎。崇禎十七年，李自成率軍攻陷北京城。崇禎皇帝驚慌之下，先命皇后周玉鳳自盡，然後揮劍砍傷了袁貴妃和長女長平公主, 再派太監去傳口諭要皇嫂懿安皇后張嫣和李太妃自縊，最後自己在煤山結束了生命。
據《明史》記載，張嫣在寢宮中上吊自殺身亡，殉國明節，時年僅38歲。而有人則說張皇后自縊未死，被李自成的部將李巖所獲，後在送回太康伯家的途中，她再次自縊身亡。也有人說，崇禎帝派人勸懿安皇后自縊時，“倉促不得達”。懿安皇后青衣矇頭，徒步入朱純臣家，然後自殺而死。文獻記載不同，莫得其詳。
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