免疫治疗出现之前，无EGFR/ALK敏感突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗主要是以含铂双药化疗为基础的治疗方案，在部分患者中可增加贝伐珠单抗。既往研究结果显示，帕博利珠单抗单药用于PD-L1 TPS＞50%和＞1%患者，或联合治疗用于不论PD-L1表达水平NSCLC患者时，均显示了较好疗效。近日，KEYNOTE-189再更新，结果发表在《JCO》杂志。
研究背景
III期KEYNOTE-189研究既往结果显示，中位随访10.5个月时，与安慰剂联合培美曲塞/铂类相比，帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类显著提高了无EGFR/ALK敏感突变的晚期NSCLC患者的OS（HR 0.49;95%CI 0.38~0.64;P＜0.001）、PFS（HR, 0.52; 95% CI 0.43~ 0.64; P ＜0.001）和ORR（47.6% vs 18.9%; P ＜0.001），且毒性可控。
KEYNOTE-189最新分析评估了自首次中期分析数据截止日期起额外再随访约10个月时，帕博利珠单抗联合治疗的有效性和安全性。转移性NSCLC患者经常发生肝、脑转移，且预后差，这种转移是否改变免疫治疗的获益程度还不确定。因此研究还评估了肝/脑转移患者的预后。此外，为确定帕博利珠单抗在二线治疗中的疗效，也对PFS2进行了探索性分析。
研究方法
患者和研究设计：患者为未治的经病理证实转移非鳞状NSCLC，无敏感EGFR/ALK突变，ECOG PS 0~1分，至少一个可测量病灶，有足够肿瘤组织用于PD-L1评估。排除标准包括有症状的中枢神经系统转移、需糖皮质激素治疗的非感染性肺炎病史、活动期自身免疫性疾病或全身性免疫抑制治疗。患者被随机（2：1）分为两组，每3周给予培美曲塞/铂类+帕博利珠单抗（n=410）或安慰剂（n=206）共4个周期，然后给予培美曲塞+帕博利珠单抗或安慰剂维持治疗共35个周期。其中，安慰剂联合组疾病进展患者可以转到帕博利珠单抗单药治疗。通过中央评审按RECIST1.1标准对肿瘤反应进行评估。
研究终点：双主要终点为OS和PFS，次要终点为ORR、DOR和安全性。探索性终点为基线肝或脑转移患者的疗效。另外一个探索性终点为PFS2，定义为从随机化开始到后续治疗（包括随后的抗PD-1/L1治疗）中客观肿瘤进展或任何原因死亡的时间。
研究结果
616例患者被随机分为两组：帕博利珠单抗+培美曲塞/铂类(n = 410)和安慰剂+培美曲塞/铂类 (n = 206)。两组间患者人口学特征和基线疾病特征基本相似（表1）。
表1 患者基线特征
OS：截止到2018年9月21日，中位随访时间为23.1个月，帕博利珠单抗联合组有213例(52.0%)患者死亡，安慰剂联合组有144例(69.9%)患者死亡。两组的更新中位OS分别为22.0个月（19.5~25.2个月）和10.7个月（8.7~13.6个月）（HR 0.56；95% CI，0.45~0.70）。预计24个月OS率分别为45.5%和29.9%。无论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合治疗都明显提高生存获益（图1）。
图1 OS分析
PFS：帕博利珠单抗联合组和安慰剂联合组的中位PFS(95% CI)分别为9.0个月（8.1~9.9个月）和4.9个月（4.7~5.5个月）（HR 0.48；95% CI，0.40~0.58），估计24个月的PFS率分别为20.5%和1.5%。与OS一样，帕博利珠单抗联合治疗能带来PFS获益，而与PD-L1表达无关(图2)。
图2 PFS分析
OR：帕博利珠单抗联合组197例(48.0%)患者发生了确认的客观缓解(CR,n = 4;PR,n=193），安慰剂联合组(CR, n = 1；PR, n = 39)共40例(19.4%)。两组的中位缓解持续时间（DOR）分别为12.4个月(1.1+至29.0+个月)和7.1个月(2.4 +至22.0+个月)(+表示在最后一次疾病评估时无疾病进展). 帕博利珠单抗联合组中的90例患者(52.3%)和安慰剂联合组中的8例患者(26.9%)估计DOR≥12个月。不管PD-L1表达如何，帕博利珠单抗联合组的缓解率和DOR更高。
PFS2：帕博利珠单抗联合组和安慰剂联合组的PFS2分别为17.0个月（15.1~19.4个月）和9.0个月（7.6~10.4个月）[HR 0.49；95%CI 0.40~0.59]（图3A）。帕博利珠单抗对于PFS2相关的获益与PD-L1的表达无关（图3 B-C）。
图3 PFS2分析
肝/脑转移：在总人群中，与安慰剂联合组相比，帕博利珠单抗联合组在肝(n = 115)或脑(n = 108)转移亚组患者中观察到了OS获益（图4A-D）。帕博利珠单抗联合组与安慰剂联合组的OS HR在各个亚组类似，有肝转移和无肝转移分别为0.62和0.58（图4A和4B），有脑转移和无脑转移分别为0.41和0.59（图4C和4D）。有或无肝转移和脑转移的患者PFS也有改善。
图4 有无脑、肝转移获益分析
不良反应：帕博利珠单抗联合组和安慰剂联合组的3-5级不良事件发生率类似，分别为71.9%和66.8%。两组中分别有107例患者(26.4%)和26例患者(12.9%)发生了免疫介导的不良事件（AE）和输液相关反应(任何级别)。3-5级免疫介导的AE和输液相关反应分别为10.9%和4.5%。两组中最常见的免疫介导AE为甲状腺功能减退(7.9%)、甲状腺功能亢进(4.9%)和肺炎(4.9%);，帕博利珠单抗联合组有8例(2.0%)患者发生肾炎，其中6例发生3-4级事件。安慰剂联合组无肾炎病史。
研究结论
无论PD-L1表达水平或肝/脑转移，一线帕博利珠单抗+培美曲塞/铂类再被证实可在转移性非鳞状NSCLC中显示出持续的OS和PFS获益，且可控的安全性和耐受性。
参考文献：
Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer [published online ahead of print, 2020 Mar 9]. J Clin Oncol. 2020;JCO1903136. doi:10.1200/JCO.19.03136
