晚期尿路上皮癌患者一線最多化療6週期後，通常停止化療，待患者進展後給予二線治療。帕博利珠單抗維持治療是否可以給患者帶來獲益呢？筆者帶來近期發表於JCO雜誌的一項研究，或許可以回答這一問題。
作者：醫者仁心
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研究背景
以鉑類藥物為基礎的化療是晚期尿路上皮癌的一線治療方案，通常治療最多6個週期後，考慮到累積毒性及進一步化療可能不會給患者帶來額外獲益等因素，患者將不會繼續化療。通常化療停止3個月後，疾病將會進展。免疫檢查點抑制劑(ICIs)為這部分患者帶來新的治療選擇，目前已經有5款針對PD-1/PD-L的ICIs被批准在這部分患者中應用，而既往的一項III期臨床研究提示二線應用帕博利珠單抗可較化療改善患者OS。
化療可能導致腫瘤細胞壞死及抗原釋放並解除免疫抑制，因此有可能提高免疫治療的效果，約30%-50%的患者接受一線治療後，無機會接受二線及以後的治療，因此，更早的進行免疫治療有可能給患者帶來獲益。本研究旨在探索一線化療後未進展的尿路上皮癌患者，接受帕博利珠單抗維持治療較安慰劑是否可以給患者帶來獲益。
研究方法
這是一項研究者發起的前瞻性II期臨床研究，納入年齡≥18週歲且既往一線最多接受8週期標準化療後未進展的患者，患者一線治療的療效評估至少應當為SD，PS評分至少為1分。研究不對患者的TMB狀態及PD-L1表達水平進行限定。既往接受過ICIs治療、活動性腦轉移及有免疫抑制的患者不能入組。符合入組標準的患者隨機接受帕博利珠單抗 200mg維持治療(每3週一次)或安慰劑治療，直至疾病進展、出現不可耐受的毒性反應或患者撤銷知情同意。隨機到安慰劑組的患者疾病進展後可以接受帕博利珠單抗治療。研究的主要終點為PFS，定義為從隨機化(不是從診斷)至患者死亡或疾病進展的時間。探索性研究為PD-L1表達水平與患者PFS及OS的關係，其中，PD-L1表達採用22C3進行檢測。
研究結果
從2015年至2018年，共計117例患者接受了篩選，其中108例患者接受隨機化，安慰劑組和帕博利珠單抗組分別有53例和55例患者(圖1)。兩組之間的基線特點均衡可比。帕博利珠單抗組和安慰劑組分別接受了中位8週期和6週期治療，導致治療終止最常見的原因為疾病進展(70%)和不良反應(17%)。
圖1 患者入組流程圖
安全性：帕博利珠單抗組和安慰劑組3-4度治療相關不良反應發生率分別為59%和38%。20%接受帕博利珠單抗治療的患者因不良反應需要接受系統的糖皮質激素治療，其中帕博利珠單抗組出現1例致死性免疫相關性肝炎。
療效：帕博利珠單抗組和安慰劑組分別有9例和0例患者額外獲得CR，分別有14例和10例患者額外獲得PR，分別有35例及29例評估為繼續穩定，ORR分別為23%和10%(圖2)。
圖2 患者的ORR
經過中位12.9個月的隨訪後，共計50/107例患者出現死亡事件。帕博利珠單抗組和安慰劑組的中位PFS分別為5.4個月(95% CI, 3.1-7.3個月)和3.0個月(95% CI, 2.7-5.5個月)，差異具有統計學意義，帕博利珠單抗治療可將疾病風險降低45%(圖3)。
圖3 兩組患者的PFS
帕博利珠單抗組和安慰劑組的中位OS分別為22個月(95% CI, 12.9個月-未達到)和18.7個月(95% CI, 11.4個月-未達到)，差異無統計學意義(圖4)。
圖4 兩組之間的OS
共計94例患者可以獲得組織進行PD-L1表達水平檢測，但未發現PD-L1表達水平與療效之間的相關性。
數據鎖庫時，52例接受安慰劑治療且疾病進展的患者中，有27例患者後續接受了帕博利珠單抗治療，這部分患者的ORR、中位PFS和OS分別為22%、2.7個月(95% CI, 2.5-9.3個月)和15.8個月(95% CI, 8個月-未達到)。
研究結論
晚期尿路上皮癌患者，如果一線含鉑雙藥化療未進展，進一步接受帕博利珠單抗維持治療可帶來額外的ORR獲益並延長PFS。
參考文獻：Galsky MD et al. J Clin Oncol. 2020 Apr 9:JCO1903091. DOI: 10.1200/JCO.19.03091.
