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作為消化科的代表性藥物，質子泵抑制劑（PPI）長程使用的安全性一直備受爭議，近期一項刊登於《美國胃腸病學雜誌》研究表明，PPI的“長期”使用能增加消化系統癌症風險。具體增加哪些癌的風險？這個“長程”是多久？
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已知的信息：
➤PPI是可有效減少胃酸分泌的藥物，被廣泛用於胃食管反流病、消化性潰瘍和功能性消化不良；
➤雖然PPI對一些消化系統疾病有效，人們擔心它們的長期安全性，特別是它們的潛在致癌性；
➤流行病學研究考察了PPI的使用和胃腸道癌之間的聯繫，但研究得出的結論不一。
該項研究帶來的新興信息：
➤這項基於人群的病例對照研究顯示，當PPI的使用時長長於2年（但約等於2年）時，還不足以提升胃癌、結直腸癌、肝癌或胰腺癌的發生率；
➤增加PPI的劑量和時長（長至10年）對胃癌、結腸直腸癌、肝癌或胰腺癌的發生率的影響不一致。
詳細解讀請見下文......
該研究於2020年3月刊登於《美國胃腸病學雜誌》
研究背景
儘管PPI對某些胃腸道疾病有效，它的長期使用安全性仍然遭到了不少質疑，尤其是它的致癌性。
PPI可能增加癌症風險的一種機制是通過促進胃泌素的分泌引起的。
PPI通過不可逆地抑制H1 / K1三磷酸腺苷酶泵來阻止胃酸分泌，導致胃泌素分泌增多，全身性胃泌素水平的升高有促進生長的效應。
體外研究表明，慢性高胃泌素血癥可促進惡性上皮細胞的生長，而胃泌素拮抗則可抑制惡性結腸細胞增長。
此外，大量研究還表明，使用PPI可以導致胃腸道微生物組發生變化，最突出的影響是胃腸道細菌生物多樣性的減少，這也與腫瘤的形成有關。
許多流行病學研究也考察了PPI的使用和胃腸道腫瘤之間的聯繫，但這些研究得出的結論相互矛盾。
一些研究報告PPI的使用和胃癌、結直腸癌、胰腺癌和肝癌之間有聯繫，另一些研究則報告沒有相關性。
無法得出一致結論的原因可能是由於研究設計的區別，隨訪時間較短，和/或偏差的存在。
最近一項以接受根除治療的幽門螺桿菌感染患者為隊列的研究發現，PPI的使用能使胃癌風險上升2.4倍。但該項研究的缺陷在於PPI暴露組與非PPI暴露組成員的年齡間隔長達10歲，且沒有排除一些混雜因素的干擾，比如胃腸化生情況。故，這項研究也無法結束爭議。
為探討PPI與消化系統癌症的關聯，一項新的研究誕生了。
研究方法
研究人員基於社區進行了一項大型巢式病例對照研究。
研究受試者為成人胃癌（n=51，233）、結直腸癌（n=518，595）、肝癌（n=52，329）和胰腺癌（n=5，567）患者。
每一個病例都被相對應地匹配10個對照病例（對照病例的年齡、性別、種族、醫療情況和入組時間都與該病例相似）。
PPI的主要暴露定義為長於2年（包含）的累積PPI使用。
該研究的醫療數據主要從藥房、癌症登記處和電子病歷數據庫獲得。研究人員使用了條件邏輯迴歸分析對關聯性進行了評估，並對多個混雜因素進行了調整。
研究人員還單獨評估了PPI劑量、使用時長與癌症的關聯。
研究結果
一、參與者的基線特徵
最終，該研究納入了1，233名胃癌患者，與為之匹配的10，543名對照者；18，595名結腸直腸癌患者與160，122名對照者；2，329例肝癌患者與19，987名對照者；567名胰腺癌患者與4，820名對照者，參與者的基線特徵見表1，如下：
表1 病例組和對照組的基線特徵
二、PPI的使用≥2年與消化系統癌症風險的關聯
結果發現，PPI的使用≥2年與消化系統癌症風險的聯繫為：
➤與胃癌風險無關（比值比 [OR]：1.07，95％置信區間[CI]：0.81–1.42）；
➤與結直腸癌風險無關（OR：1.05，95％CI：0.99–1.12）；
➤與肝癌風險無關（OR：1.14，95％CI：0.91–1.43）；
➤與胰腺癌風險無關（OR：1.22，95％CI：0.89–1.67）。
三、PPI的平均每天使用劑量與消化系統癌症風險的關聯
沒有統計學上的顯著趨勢或證據表明PPI的每日劑量與胃癌、結直腸癌、肝癌或胰腺癌的風險有關（如圖1所示）。
圖1 PPI使用≥2年與消化系統癌症風險之間的關聯（按平均每日劑量分層）
四、PPI使用時長和消化系統癌症風險的關聯
➤PPI的使用持續時長與胃癌無關（圖2），見下：
圖2 PPI使用持續時長與胃腸道癌症風險之間的關聯
➤但是，當PPI使用時長達10年及以上時，結直腸癌 的風險隨著PPI的使用量的增長而增長(OR: 1.28， 95% CI:1.15–1.44） ，儘管尚未發現PPI的短期使用與結直腸癌之間的關聯；
➤同樣地，若PPI的使用時長達10年及以上，則與肝癌（OR:1.48，95%CI：1.04–2.10） 、胰腺癌（OR: 1.79， 95% CI：1.06–3.00）的發生率呈正相關，但尚未發現PPI劑量的增加與在這些癌症風險之間的關聯。
總結與討論
在這項基於人群的病例對照研究中，研究人員沒有發現PPI使用2年與胃癌、結直腸癌、肝癌或胰腺癌風險的關聯。
在次級分析中，研究人員按照PPI的每日平均劑量和使用時間進行了分層。
研究結果沒有顯示癌症風險與PPI的劑量之間的相關性，但卻發現在PPI使用時長超過10年 （包含）的人群中，結直腸癌、肝癌和胰腺癌的風險均有所上升。
參考文獻：Jeffrey K. Lee，Sophie A. Merchant， Jennifer L.et al.Proton Pump Inhibitor Use and Risk of Gastric，Colorectal， Liver， and Pancreatic Cancers in a Community-Based Population. The American journal of gastroenterology.https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000591.
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