Science：嚴重冠狀病毒病變（COVID-19）的細胞因子釋放綜合徵
從關節炎和癌症患者的細胞治療中得到的經驗是否可以擴展至嚴重COVID-19患者？
Moore BJB, June CH. Cytokine release syndrome in severe COVID-19 [published online ahead of print, 2020 Apr 17]. Science. 2020;eabb8925. doi:10.1126/science.abb8925
2019年12月，中國武漢出現了一種新的冠狀病毒，嚴重急性呼吸綜合徵-冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome–coronavirus 2，SARS-CoV-2）。繼SARS冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS-CoV）後，冠狀病毒病變2019（coronavirus disease 2019，COVID-19）是第三個導致人類急性呼吸病變的冠狀病毒。WHO在2020年3月定義為大流行，對全球的公共經濟和衛生產生影響。病變迅速進展，嚴重病例表現為發熱和肺炎，導致急性呼吸窘迫綜合徵（acute respiratory distress syndrome，ARDS），發生率佔COVID-19病例的20%。這使我們想起細胞因子釋放綜合徵（cytokine release syndrome，CRS）相關的ARDS，以及SARS-CoV、MERS-CoV患者和接受新研製的T細胞治療的白血病患者等出現的繼發性噬血細胞性淋巴組織細胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，sHLH）。根據經驗，需要緊急抑制CRS的治療，如妥昔單抗（tocilizumab）已經進入治療COVID-19的臨床試驗。
SARS-CoV-2是一種β冠狀病毒，與SARS-CoV相近。兩種病毒都利用血管緊張素轉換酶相關羧肽酶（angiotensin-converting enzyme–related carboxypeptidase，ACE2）受體進入細胞。COVID-19感染的一個主要特徵是淋巴細胞減少，與臨床病情嚴重程度相關。SARS-CoV高效地感染人類單核細胞和樹突細胞，而MERS-CoV通過二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP4)感染單核細胞和T細胞。SARS-CoV-2可能也感染樹突細胞。樹突細胞功能不全導致T細胞的活化缺陷，凋亡和耗竭，進而促發了COVID-19的免疫病理學。但淋巴細胞減少作為COVID-19預後差的生物標記物是非特異性的，因為淋巴細胞減少也是2009甲型流感患者死亡的生物標記物。
細胞因子釋放綜合徵（CRS）是SARS-CoV和MERS-CoV感染患者發生併發症的主要原因。血漿細胞因子IL-6和其他細胞因子水平升高是嚴重MERS- CoV感染的主要標誌。CRS在COVID-19患者中常見，血漿IL-6水平升高與呼吸衰竭、ARDS和預後差相關。IL-6驅動的血漿C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）升高也是嚴重β冠狀病毒感染的生物標記物。
β冠狀病毒感染單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞，導致其活化，分泌IL-6和其他細胞因子。IL-6有明顯的促炎效應（圖）。IL-6通過兩個主要通路發揮作用，經典cis信號通路或跨信號（trans signaling）通路。在cis信號通路，IL-6與膜上的IL-6受體結合，與gp130形成複合物，通過JAKs (Janus激酶) 和信號轉導和轉錄活化子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)介導下游信號轉導。膜結合gp130廣泛表達，而mIL-6R的表達僅限於免疫細胞。Cis信號通路的活化對獲得性免疫（B和T細胞）和固有免疫系統（中性粒細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞）產生多種效應，促進CRS的發生。
在跨信號通路，循環中高濃度的IL-6與可溶性IL-6R結合，與gp130二聚體形成複合體，位於所有細胞表面。結果IL-6–sIL-6R–JAK-STAT3信號通路在不表達mIL-6R的細胞如內皮細胞內激活。
內皮細胞內的“細胞因子風暴”，包括血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein–1，MCP-1）、IL-8和IL-6的分泌，以及E-cadherin表達下調。VEGF以及E-cadherin表達下調促進血管通透性增加和滲漏，參與了低血壓的病理生理學和ARDS的肺功能不全。
噬血細胞性淋巴組織細胞增生症（sHLH）是以CRS、血細胞減少和多器官衰竭為特徵的過度嚴重反應綜合徵。在成人，sHLH常由嚴重病毒感染促發，在白血病患者接受新研製的T細胞療法後也可以出現。除了血漿細胞因子水平升高外，高濃度的鐵蛋白也是sHLH的特徵。表達CD163的巨噬細胞在網狀內皮細胞鐵信號通路起作用，是鐵蛋白的來源，因此sHLH也稱為巨噬細胞活化綜合徵。一項關於COVID-19患者的回顧性研究發現：死亡患者的鐵蛋白和IL-6水平顯著升高。
接受嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T細胞治療的患者可能發生CRS和sHLH。這種療法是表達CAR分子的T細胞識別腫瘤細胞上的抗原。當T細胞移植回患者體內後，這些新的T細胞靶向腫瘤細胞，因此活化免疫清除能力。Emily Whitehead是在2012年第一個接受CD-19靶向CAR T治療兒童B細胞急性淋巴細胞白血病的患者，發生了嚴重的CRS和sHLH，出現了ARDS、多器官衰竭和低血壓，對激素等常規治療無效。因為患者體內IL-6水平升高，她經驗性接受了妥昔單抗，一種IL-6R拮抗藥，FDA批准用於風溼性疾病如青年特發性關節炎。她在CAR T治療的第7天接受了一劑妥昔單抗，發熱在數小時內緩解，也撤除了血管收縮藥和呼吸機，ARDS緩解。因此，FDA目前批准妥昔單抗用於治療CAR T相關的CRS。目前在數百例患者應用後顯示療效確切，不良反應輕微。
IL-6–IL-6R拮抗藥治療CRS以及sHLH的療效顯示了IL-6信號通路在細胞因子驅動的過度炎症反應綜合徵病理生理學的中心作用。考慮與CRS和sHLH樣血清細胞因子升高相似，嚴重COVID-19患者可能也受益於IL-6通路的抑制。中國一項21例COVID-19患者的初步研究結果令人鼓舞。在接受妥昔單抗第一天內發熱消退，75%的患者氧需求下降。
目前世界上正在進行IL-6 和IL-6R拮抗藥治療合併嚴重呼吸併發症COVID-19患者的對照研究。一個待解決的問題是IL-6 和IL-6R拮抗藥是否有差異。IL-6R抑制劑即可以抑制cis信號通路，也可以抑制跨信號通路。在跨信號通路中，IL-6與免疫細胞上的mIL-6R結合，和T輔助細胞（TH17）上的gp130形成複合體，影響下游參與ARDS的T細胞通路。而IL-6抑制藥僅抑制cis通路。IL-6拮抗藥的近期作用是減輕COVID-19嚴重患者對高級治療的需求。長期目標是關注抗病毒和疫苗的發展，預防或減輕感染。
考慮要減輕COVID-19的全球流行的緊迫，目前有很多告誡。對於膿毒症相關ARDS，經常給與糖皮質激素。但是激素用於SARS和MERS沒有改善預後，導致病毒清除延遲。因此目前感染專家和WHO建議避免對COVID-19患者全身應用激素。通過IL-6拮抗藥抑制炎症反應理論上的一個可能性是病毒清除延遲。但是，封閉IL-6導致血清IL-10的迅速下降，後者是巨噬細胞分泌的一種免疫抑制性細胞因子，因此可能既減少對病毒清除延遲的顧慮。而且，一劑或兩劑IL-6拮抗藥不可能導致併發症，如真菌感染，或頜骨壞死，後者是類風溼關節炎患者長期應用後出現的。需要注意的是，妥昔單抗是批准用於風溼性疾病，然後是接受CAR T出現CRS的患者，目前準備用於COVID-19的大流行。IL-6導向的治療將來可能用於其他病毒如流感和埃博拉病毒。
