肝癌乃“癌症之王”，是全球第2大腫瘤死亡原因，每年肝癌死亡患者約75萬例；全球每年新確診的肝癌患者約78萬例， 其中80%新發於亞洲國家。肝細胞癌約佔原發性肝癌的85%~90%。早期肝細胞癌的治療方法較多，但對於不可手術切除的肝細胞癌，治療選擇非常有限，預後極差，醫療需求遠未得到滿足。
肝癌的治療，近幾年有顯著進步。肝癌靶向治療與免疫治療，都是肝癌治療的先進而有效的方法。隨著靶向治療及免疫治療的興起，肝癌治療正邁向精準化時代。這些新療法的效果，應該說是很“神奇”的，但是也遇到很多困擾。
現狀：肝癌晚期一線治療是靶向，免疫治療位居二線
自2014年第一款PD-1（帕博麗珠單抗）獲批腫瘤治療以來，PD-1/PD-L1抗體類藥物迅速擴展其適應症，可能使一些患者/家屬誤以為免疫治療是萬能的。因此，對於肝癌患者，應該如何科學地安排靶向治療和免疫治療的順序呢？
根據目前的臨床資料，一線治療仍然只有靶向藥物——索拉菲尼和侖伐替尼，PD-1/PD-L1為二線治療推薦。同時，2018年9月，侖伐替尼在中國獲批上市，用於晚期HCC一線治療，成為除索拉菲尼之外的第二個肝癌一線治療藥物。REFLECT研究結果顯示，接受侖伐替尼治療患者的生存獲益與索拉非尼相當。侖伐替尼的客觀緩解率是索拉非尼的3倍有餘（40.6% VS 12.4%），無進展生存期較索拉非尼相比提高了1倍（7.4個月VS 3.7個月），總生存期無顯著差異（13.6個月 VS 12.3個月）。對於中國患者來說，侖伐替尼的有效率和生存率都比索拉菲尼更優，為目前最佳一線治療選擇。
PD-1/PD-L1抗體類藥物雖然熱度不減且有持續升高，但是FDA只批准了二線治療，而不是一線治療。換句話說，目前還沒有足夠的臨床數據表明，在新診斷為肝癌患者中直接使用PD-1/PD-L1的一線治療會更有效。但從理論上講，PD-1/PD-L1抗體類藥物是免疫藥物，在腫瘤的早期和中期，患者免疫功能尚未被腫瘤完全破壞時，應比晚期藥物更有效。
未來：免疫聯合靶向衝擊一線地位，FGFR4靶向藥物初露鋒芒
目前的趨勢是靶向治療聯合PD-1/PD-L1抗體藥物，在肺癌領域更是聯合化療獲批了一線治療的適應症， PD-1抗體聯合侖伐替尼已經獲得了FDA對腎癌和子宮內膜癌一線治療的突破性地位認可。目前PD-1聯合靶向在肝癌中的治療也在進行一線治療方案的臨床試驗。
2018ASCO首爆K藥聯合樂伐替尼，疾病控制率100%；ASCO報道的結果顯示，初治的患者有1例完全緩解。擴展組（初治患者）ORR為35%。劑量遞增組的有效率為66.7%。疾病控制率達到驚人的100%，HBV的患者同樣獲益。療效持續時間上，30例患者中有23例仍然持續有效，療效持久。中位PFS為9.69個月。
免疫聯合靶向在I期數據中顯示出超強的有效性，目前K藥聯合侖伐替尼一線用於晚期肝細胞癌治療的三期臨床正在進行中，期待肝癌領域的下一個臨床數據突破。
除了免疫聯合靶向，肝癌領域FGFR4抑制劑的出現使得肝癌有望出現第一例真正意義上的靶向治療藥物。雖然肝癌治療的靶向藥物已經有索拉菲尼、侖伐替尼、瑞戈非尼、雷莫蘆單抗，但是我們都知道這些都是多靶點抑制劑，不同於狹義上理解的針對具體靶點的靶向藥物。
HCC是一種複雜性和異質性很強的腫瘤類型。FGF19-FGFR4的信號通路異常是導致癌症發生的一個重要原因。FGF19通過與它的受體FGFR4結合，能夠調節膽酸合成和肝細胞增殖。一部分HCC患者中FGF19基因出現擴增，導致FGF19-FGFR4信號通路被異常激活。
BLU-554是一種FGFR4的強效、高選擇性小分子抑制劑。根據BlueprintMedicines在2017年歐洲臨床腫瘤協會年會（ESMO）公佈的I期初步臨床數據，截止至2017年8月18日，38名經過多次化療治療的FGFR4驅動的HCC患者中，6例患者（16%）獲得客觀緩解，26例患者（68%）獲得疾病控制，18例患者（49%）腫瘤負荷減少，5例未經過TKI治療的患者，初步證據顯示疾病控制期延長。BLU-554耐受良好，大多數不良反應為1-2級。BLU-554已獲得美國食品和藥物管理局授予的孤兒藥資格。
肝癌對系統性化療不敏感，靶向和免疫治療藥物的研發和上市使得肝癌系統性治療不斷突破和發展，極大延長不可手術的肝癌患者的臨床生存時間，目前靶向序貫靶向/免疫，晚期肝癌患者中位總生存時間已經長達26個月以上（具體臨床數據參考之前發文：肝癌應該首選PD-1聯合靶向？還是應該先靶向後免疫？）；期待免疫聯合治療一線臨床數據和新的靶向藥物帶來的新的突破。
*聲明：本文旨在科普腫瘤醫學和新藥進展，任何重大醫療決策請前往正規醫療機構就診。
