阿來替尼一線34.8個月的PFS結果令人驚歎，ALUR二線數據依舊驚豔。
阿來替尼是第二代間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI），用於一線或後線治療攜帶ALK融合的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。尤其在一線治療領域，基於ALEX研究，阿來替尼長達34.8個月的無進展生存期（PFS）結果令人驚歎[1]。
然而，臨床治療中仍有大量使用一代ALK-TKI進展的ALK陽性NSCLC患者，目前尚缺乏標準的有效治療方案。序貫治療的方法是目前臨床上耐藥後常見的治療手段，阿來替尼在ALK陽性NSCLC患者中的二線療效如何？2019年世界肺癌大會（WCLC）上，備受矚目的ALUR研究公佈的最終結果告訴了我們答案。接下來，讓我們一同回顧ALUR研究的重大結果！
ALUR研究是一項由歐亞多個國家的學者共同發起的III期臨床研究，共納入了119名ALK陽性NSCLC患者，按照2:1的比例隨機分配至阿來替尼組（阿來替尼 600mg bid）或化療組（培美曲塞500mg/m2或多西他賽 75mg/m2q3w），觀察阿來替尼對比化療在經過克唑替尼或化療治療失敗的ALK陽性NSCLC的療效及安全性的差異，並探討不同繼發基因改變類型對阿來替尼二線治療療效的影響。主要終點為研究者評估的PFS，關鍵次要終點是獨立評審委員會評估的顱內客觀緩解率（ORR）[2,3]。
圖1：研究設計
最終，阿來替尼組和化療組分別入組79例和40例患者，兩組患者基線特徵包括腦轉移情況及既往治療情況相似。
ALUR研究的PFS結果如何？給了我們哪些啟示？
從整體人群療效上看，阿來替尼組中位PFS達到了10.9個月（95% CI: 8.1-15.5個月），高於化療組的1.4個月（95% CI: 1.2-1.6個月），阿來替尼組可將疾病進展風險降低80%（HR 0.20，P<0.001>
阿來替尼組有22.1%的患者疾病進展後繼續阿來替尼治療，化療組進展後有86.5%的患者交叉進入阿來替尼組。阿來替尼組和化療組的總生存期（OS）分別為27.8個月（95% CI: 18.2-未達到）和未達到（95% CI: 8.6-未達到）。
圖2：研究者評估的PFS結果（左）和OS結果（右）
ALUR研究的PFS亞組分析顯示，未經化療的患者接受阿來替尼顯示好的療效（化療HR 0.13，未經化療HR 0.06）。另一項全球II期研究顯示，克唑替尼治療進展後未經化療的患者二線治療直接序貫阿來替尼的中位PFS可達到13個月[4]。
圖3：ALUR研究PFS亞組，未經化療患者接受阿來替尼顯示出更好療效
目前在二線治療上的ALK抑制劑有塞瑞替尼、阿來替尼以及還未上市的恩沙替尼。通過對比PFS數據，我們可以看出在ALK+NSCLC二線治療中，三種ALK抑制劑二線治療的療效有所差異 [2,5,6]。
圖4：ALK抑制劑二線治療PFS數據對比
ALUR研究中阿來替尼應用於二線治療腦轉移的效果如何？總體人群中，阿來替尼組ORR高於化療組（50.6% vs 2.5%，P＜0.01）。經組織學證實為ALK陽性，經血液學證實為ALK陽性的患者，阿來替尼組的ORR相較於化療組，分別為72.2% vs 0%和63.0% vs 0%[2]。 對於腦轉移的患者則顯示出優異的療效，獨立評審委員會評估的阿來替尼組和化療組的中樞神經系統有效率（CNS-ORR）分別為：66.7% vs 0%（p＜0.01）[2]。
圖5：ORR結果
值得注意的是，阿來替尼對腦轉移患者的有效療效。一項全球II期臨床研究合併分析（NP28673 & NP28761）顯示，對於基線有CNS轉移的患者，阿來替尼二線治療CNS 完全緩解（CR）率達22%。
圖6：恩沙替尼和阿來替尼治療CNS患者的療效
ALUR研究中，阿來替尼療效及其與繼發基因改變狀態的關係如何？
值得關注的是，ALUR研究探索性的分析了患者腫瘤組織標本及配對血漿標本的基因狀態與療效的相關性，並按照ALK基因改變的類型將患者分為三組：1）僅有ALK融合基因改變；2）ALK融合基因和ALK耐藥突變基因同時存在；3）未檢測到ALK融合基因。根據ALK基因改變分類，在阿來替尼組和化療組的ORR分別為：65% vs 0%；60% vs 0%；23% vs 20%。
因此，該結果提示，克唑替尼治療後ALK繼發突變基因的出現並不會影響阿來替尼的ORR（65% vs 60%）。研究進一步基於NGS的基因分析共檢測到16例患者在克唑替尼/化療治療後發生了繼發性ALK基因突變（包括：G1202R、L1152P、G1269A、L1196M等位點突變），其中有11例ALK繼發突變患者繼續接受了阿來替尼治療，整體ORR達到了55%，化療組為0%。
除G1202R繼發基因突變的患者接受阿來替尼二線治療腫瘤體積呈增長趨勢外，L1152P、G1269A、L1196M等位點突變的患者接受阿來替尼治療後腫瘤體積減小，這提示經克唑替尼治療後發生這類ALK繼發突變的患者耐藥後依然可選擇阿來替尼治療。
圖7：克唑替尼治療後繼發性ALK突變接受阿來替尼治療ORR結果
表1：阿來替尼/塞瑞替尼/恩沙替尼二線治療結果比較
ALUR研究的安全性結果如何？
ALUR研究中，雖然阿來替尼組患者的治療週期較化療長，但阿來替尼組3級及以上治療相關不良反應以及引起治療中斷的不良反應發生率相較於化療組更低，分別為：37.7% vs 43.2%和5.2% vs 10.8%。
小結
克唑替尼耐藥後直接序貫阿來替尼二線治療PFS可達到13個月，比整體人群PFS更長（10.9個月）；
相比化療，阿來替尼組可以延長整體經治的ALK陽性NSCLC患者的中位PFS（10.9個月 vs 1.4個月）；
阿來替尼將整體人群的ORR提高了將近20倍（50.6% vs 2.5%），而且在腦轉移患者中療效佳，CNS-ORR達到66.7%，化療組為0%；
阿來替尼對ALK繼發突變有效：11例ALK繼發突變患者接受了阿來替尼治療的整體ORR相較於化療，為55% vs 0%。
專家簡介
王哲海教授
王哲海，教授、主任醫師，山東省腫瘤醫院。CSCO非小細胞肺癌專家委員會副主任委員，中國醫促會胸部腫瘤分會副主任委員，中國抗癌協會化療專業委員會常委，中國抗癌協會老年專業委員會肺癌分會常委，中國醫師協會腫瘤醫師協會常委，中國醫師內科培訓專家委員會常委，中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會常委，CSCO腫瘤營養治療專家組成員，CSCO骨轉移專家組成員，山東抗癌協會常務理事，山東省抗癌協會肺癌分會主任委員，山東省合理用藥專家委員會副主任委員及抗腫瘤藥物專業組組長，山東省腫瘤醫院藥物臨床試驗機構主任，《中華腫瘤防治雜誌》副主編，《國際腫瘤學雜誌》《臨床腫瘤學雜誌》《胸部腫瘤學雜誌（中文版）》編委。
參考文獻
[1]Camidge DR ,et al.Updated efficacy and safety data and impact of the EML4-ALK fusion variant on the efficacy of alectinib in untreated ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer in the global phase ⅢALEX study[J].J Thorac Oncol,2019,14(7):1233-1243.
[2]OA02.07. Phase 3 ALUR Study of Alectinib in Pretreated ALK+ NSCLC: Final Efficacy, Safety and Targeted Genomic Sequencing Analyses. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.08.416
[3]S. Novello, et al. Alectinib versus chemotherapy in crizotinib pretreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer: results from the phase III ALUR study. Annals of Oncology 29: 1409–1416, 2018.
[4]Sai-Hong Ignatius Ou,et al.Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-small-cell lung cancer：A Phase II Global study. J Clin Oncol , 34 (7), 661-8.
[5]Shaw AT, Kim TM, Crinò L, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-886.
[6]Sai-Hong Ignatius Ou,et al. Pooled Overall Survival and Safety Data From the Pivotal Phase II Studies (NP28673 and NP28761) of Alectinib in ALK-positive Non-Small-Cell Lung Cancer. Lung Cancer , 139, 22-27.
[7]Yunpeng Yang, et al. Efficacy, Safety, and Biomarker Analysis of Ensartinib in Crizotinib-Resistant, ALK-positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Multicentre, Phase 2 Trial. Lancet Respir Med , 8 (1), 45-53.
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