一、公司介绍
诺诚健华是一家处于临床阶段的生物医药公司，致力于发现、开发及商业化同类最佳或同类最快的用于治疗癌症及自身免疫疾病的药物。公司拥有丰富的临床产品管线，包括3个用于多种适应症的临床阶段候选药物，和6个重点用于治疗癌症及自身免疫疾病处于IND准备阶段的候选药物。以上9个候选药物管线均由公司自身的研究团队发现及开发。
下图列出了公司在研管线中每个临床阶段候选药物及部分IND准备阶段候选药物的研发状态：
二、产品情况
Orelabrutinib (ICP-022) –BTK抑制剂
Orelabrutinib是公司的核心候选产品。它是一种高选择性、口服、不可逆的小分子BTK抑制剂，目前正在中国和美国广泛的临床计划中进行研究，用于治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病患者。
Orelabrutinib正在中国进行多个非霍奇金淋巴瘤适应症的临床研究。
Orelabrutinib是一种设计独特的BTK抑制剂，其在支架中心设计为单环，有别于其他三个主要竞品采用稠合双环核心。公司相信这项独特的设计使orelabrutinib相较目前获批的BTK抑制剂具有更高的选择性及较小的脱靶副作用。根据研究观察和临床结果，我们认为orelabrutinib有潜力凭借其高选择性和安全性，成为同类最佳的BTK抑制剂。
orelabrutinib在KINOMEscan测定中比同类BTK抑制剂显示出更高的选择性
在KINOMEscan测定中，orelabrutinib选择性地仅抑制了BTK（>90%），并对其他激酶则无明显抑制作用。相反，其他三种主要的BTK抑制剂均显示出明显的脱靶活性。特别是ibrutinib，不单会抑制（>90%）BTK，亦会抑制包括表皮生长因子受体（EGFR）、胞质酪氨酸蛋白激酶（BMX）及肝癌中酪氨酸激酶（TEC）在内的十几种激酶，这些激酶通常与腹泻、出血及心房颤动等不良事件有关。
orelabrutinib较其他BTK抑制剂显示出更良好的安全性数据
两项注册性临床的结果显示，下表列出186名使用orelabrutinib治疗的患者中只有一例出现大出血，没有病人出现房颤。此外，与其他三种BTK抑制剂相比，用orelabrutinib治疗的患者的感染、继发性恶性肿瘤和腹泻的发生率更低，反映出其更良好的安全性。我们总结了以下数据：
健康受试者表现出良好的生物利用度和PK/PD特性
澳大利亚的I期试验(ICP-CL-001, 54名受试者)的临床数据显示，orelabrutinib在健康志愿者身上具有良好的药代动力学(PK)特征。受试者接受单次20毫克、50毫克、100毫克和200毫克的orelabrutinib后，峰值浓度与剂量成正比（线性的PK），且药物在各试验组的平均终末半衰期约为4小时。另外重复给药后血浆中并无药物积蓄，同时未观察到明显的食物影响。尽管没有进行头对头的比较研究，但与已公布的zanubrutinib，ibrutinib和acalabrutinib的PK数据相比，orelabrutinib的PK数据显示更高的生物利用度。
药效动力学(PD)研究表明，在orelabrutinib剂量水平为50毫克或更高的情况下，BTK的靶点抑制得以持续及接近100%, 并且在给药后的4-24小时之间，并未观察到BTK靶点抑制效果降低。尽管并无头对头比较研究，但orelabrutinib比ibrutinib及acalabrutinb的所公布的数据显示出更好的靶点抑制效果。如下图58所示，在420毫克ibrutinib的剂量水平下，观察到BTK靶点抑制低于80%，且在给药后4-24小时之间，观察到BTK靶点抑制降低。在每日两次100毫克acalabrutinib的剂量水平下，也观察到BTK受体占据率低于90%，且在给药后4-24小时之间BTK靶点占据下降。
在动物模型中显示出治疗免疫疾病的效果
大鼠踝关节的组织学形态学显示剂型对保护关节免受损伤（包括踝关节炎症、血管翳形成、软骨降解和骨吸收）的关系。骨骼保护作用通过微计算机断层扫描分析获得进一步确认，显示orelabrutinib显著减少了侵蚀性骨骼变化并预防了骨质流失，而媒介物治疗组呈现出严重及广泛的骨质流失。
一项历时6个月的治疗MRL/lpr小鼠（最常用于自发性系统性红斑狼疮症研究的小鼠模型之一）的研究显示，已实现全面的疾病预防。此外，以剂量相关方式观察到经治疗小鼠的存活保护。相应地，抗dsDNA及促炎细胞因子干扰素(IFN)-α水平亦随剂量减少而降低。
在另一小鼠模型（pristine诱导的系统性红斑狼疮症小鼠模型）中也观察到类似的效果。按关节炎评分计量，3毫克/千克一天一次和10毫克/千克一天一次的orelabrutinib的疗效优于30毫克/千克一天一次的ibrutinib的疗效。研究进行了免疫组织化学染色以确定IgG表达的强度，结果显示，取自经媒介物治疗动物的肾脏显示扩大的IgG染色，而经orelabrutinib治疗动物表现出明显降低的IgG染色。研究使用了大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型。orelabrutinib显示出可降低促炎细胞因子的剂量依赖性、提高关节炎组织病理评分及预防关节损伤作用。
临床研发计划
B细胞恶性肿瘤
公司正在中国和美国评估orelabrutinib在多种B细胞恶性肿瘤患者中的作用：
身免疫疾病
Orelabrutinib是在中国患有自身免疫疾病的患者中正在进行临床的少数BTK抑制剂之一。该领域的其他参与者包括恒瑞的SHR1459（目前在对RA患者进行I期试验）和人福医药的WXFL10230486（目前在对健康个体进行I期试验）。诺诚健华的orelabrutinib已在健康个体完成了I期试验。海外自身免疫疾病领域的主要BTK抑制剂是Principa Biopharma的PRN2246和Merck KGaA的Evobrutinib。但是，应该注意的是，部分BTK候选药物中止了在该领域的继续研究，其中包括礼来的LY3337641和Celgene的CC-292，前者于2018年2月进行中期数据分析后暂停开发。
CP-192 –泛FGFR抑制剂
ICP-192是一种高选择性、不可逆的小分子泛FGFR抑制剂，在中国正在投资用于治疗各种类型的实体癌患者。临床前数据概览ICP-192被设计为具有独特的结构，以增强抗肿瘤功效，同时限制体内药物的暴露。
结合亲和力(IC50) ICP-192与FGFR1-4结合，IC50分别为1.4nM、1.5nM、2.6nM和3.5nM。此外，经证实ICP-192对FGFR2 (N549H)/(V5641)/(K659N)具有选择性抑制作用，其IC50分别为1.8nM、3.1nM和1.4nM。虽然并无头对头比较研究，但与erdafitinib的报告数据相比，ICP-192对FGFR1-4具有相似的抑制效果。
药物分子选择性KINOMEscan测定表明，1μM浓度的ICP-192对FGFR1-4有>90%的抑制作用，而对其他激酶并无明显抑制作用。另一方面，erdafitinib不仅抑制FGFR1-4，还抑制了十几种其他激酶。
安全性和疗效
ICP-192在异种移植模型中显现良好的安全性。MTD明显高于有效剂量，对大鼠连续给药14天后亦未显示明显毒性。在胃癌异种移植模型(SNU-16)中，ICP-192在0.3毫克/千克（每天两次）剂量水平上表现出显著的抗肿瘤反应。在另一个异种移植模型(Hep3B)中，在10毫克/千克（每天两次）的剂量水平上观察到肿瘤体积缩小。
临床数据概览ICP-192是在中国开发的最先进的临床阶段泛FGFR抑制剂之一。其他在中国进行临床研究的泛FGFR抑制剂包括JNJ的Erdafitinib和拜耳、亿腾医药的EOC317。前者正在对转移性UC患者进行III期试验研究,后者正在对实体瘤患者进行I期试验研究。公司目前正在进行ICP-192的I/IIa期研究以确定其于实体瘤患者的MTD及/或OBD及PK/PD。
血浆浓度超过临床前动物模型中的治疗性浓度
8毫克（每天一次）的ICP-192的血浆浓度已超过异种移植模型中的临床前疗效研究的ICP-192的治疗性浓度。截至2019年12月3日，15名实体瘤患者已接受剂量介乎2毫克至12毫克的ICP-192治疗。研究者报告的大多数不良事件为1级或2级，且未报告与治疗相关的DLT。目前仍在进行剂量递增。
适应症策略公司将专注于FGFR2融合胆管癌和FGFR2/3基因突变尿路上皮癌的扩展研究。
ICP-105 –选择性FGFR4抑制剂
ICP-105是高选择性的小分子FGFR4抑制剂，中国临床项目正对其进行研究。其主要用于治疗FGFR4通路过度激活的晚期肝细胞癌（HCC）。ICP-105现在处于具有FGFR4过度活化的晚期肝细胞癌的临床早期阶段。临床前数据药物分子选择性ICP-105以0.93nM的IC50抑制FGFR4激酶活性。ICP-105对FGFR家族其他亚型（包括FGFR1、FGFR2和FGFR3）的抑制作用较对FGFR4的抑制作用弱数千倍。表明ICP-105对FGFR4激酶具有高选择性。另外KINOMEscan测定ICP-105对468种激酶的树状图显示，1μM浓度的ICP-105仅对FGFR4有>90%的抑制作用，而对其他激酶并无明显抑制作用。
ICP-105是高选择性的小分子FGFR4抑制剂，中国临床项目正对其进行研究。其主要用于治疗FGFR4通路过度激活的晚期肝细胞癌（HCC）。ICP-105现在处于具有FGFR4过度活化的晚期肝细胞癌的临床早期阶段。临床前数据
药物分子选择性
ICP-105以0.93nM的IC50抑制FGFR4激酶活性。ICP-105对FGFR家族其他亚型（包括FGFR1、FGFR2和FGFR3）的抑制作用较对FGFR4的抑制作用弱数千倍。表明ICP-105对FGFR4激酶具有高选择性。另外KINOMEscan测定ICP-105对468种激酶的树状图显示，1μM浓度的ICP-105仅对FGFR4有>90%的抑制作用，而对其他激酶并无明显抑制作用。
安全性和疗效此外，ICP-105在SD大鼠及比格犬的动物研究中显示出良好的耐受性特点，在这两个动物模型中，未表现出显著毒性，AST/ALT无显著增加。ICP-105的抗肿瘤功效在HCC异种移植模型中评估。当剂量为30毫克/千克时，ICP-105完全抑制肿瘤生长，并且诱导出现显著CYP7A1表达（表明FGFR4的信号传导受到抑制）。
临床开发计划已经开始了一项评估ICP-105在实体瘤患者中的疗效和安全性的I期研究，但尚无疗效数据。截至2019年12月3日，在19位接受治疗的患者中报告的大多数不良事件为1级或2级。未报告与治疗有关的DLR以及与治疗有关的SAE。公司计划在2020年上半年完成一期临床。根据I期早期临床研究的临床结果，公司正在考虑：
- 启动二期潜在注册批准研究，以评估ICP-105在FGFR4通路过度激活的HCC患者中的安全性及疗效。
- 在美国启动两阶段研究，以进一步探索其市场及治疗潜力
ICP-723（泛TRK）
第二代小分子泛TRK抑制剂，用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)融合阳性癌症的患者以及因耐药性TRK突变而对第一代TRK抑制剂有耐药性的患者，不论其肿瘤类型如何。NTRK融合的患病率很低，据报道发生在0.31%的成人肿瘤和0.34%的小儿肿瘤中。然而，在一些罕见的肿瘤中，例如唾液腺乳腺样分泌癌、分泌性乳腺癌、小儿先天性纤维肉瘤，畸变可达到80%以上。
第二代泛TRK抑制剂Larotrectinib (Vitrakvi)是拜耳销售的第一代特效泛TRK抑制剂。该药物已于2018年获得FDA批准用于治疗NTRK融合实体瘤患者。2019年，FDA批准了罗氏的第二种泛TRK抑制剂Entrectinib (Rozlytrek)。该药物不仅靶向泛TRK，而且靶向ALK和ROS1。批准的适应症包括ROS1阳性NSCLC和NTRK融合实体瘤。尽管在接受Larotrectinib和Entrectinib治疗的许多患者中疾病控制率持续稳定，但这些患者最终仍对TRK抑制产生抗药性。幸运的是，某些抗药性突变可以被第二代TRK抑制剂（包括LOXO-195和Repotrectinib）克服。
可能是进入中国临床试验的第三种泛TRK抑制剂Larotrectinib和Entrectinib都在中国进行II期临床研究。诺诚健华计划在2020年一季度向NMPA提交ICP-723的IND申请。获得IND批准后，公司将在中国开展多种NRTK融合癌症的临床试验。
ICP-330 (TYK2)
TYK2的小分子抑制剂，TYK2是一种介导免疫信号的非受体酪氨酸激酶。公司计划研发ICP-330用于治疗各种T细胞介导的自身免疫疾病，如银屑病、炎性肠病(IBD)及系统性红斑狼疮症。公司计划于2020年下半年向NMPA提交ICP-330的IND申请。
三、研发能力
公司打造了一个综合性生物医药研发平台，涵盖了肿瘤学和自身免疫疾病领域。同时，公司拥有全方位的内部药物发现能力，包括分子设计和优化、生化和细胞药物活性分析、药物代谢和药代动力学分析、动物活体实验的药效分析、PK/PD特性和毒性的体内评估。公司已与结构生物学家施一公博士和癌症基因组学专家张泽民博士建立了独家战略合作协议，进一步提升公司的内部研发能力。目前，公司的药物发现团队由约100名雇员组成，临床开发团队由约50名雇员组成。研发中心分别位于北京和南京（建筑面积分别约为8,300平方米和3,350平方米）。
自建的生产和商业化能力
公司目前正在广州建造首个占地50,000平方米的生产设施用于商业化大规模生产。管理层预期该工厂将于2020年四季度完工并投入使用，年产能为十亿粒药片。此外，公司计划对广州生产设施进行二期扩建工程，覆盖额外30,000平方米。公司预计二期扩建工程将于2024年完工。为支持近期产品发布，公司已组建了销售和营销领导团队，并正在扩大商业化团队，预计到2020年底将建成80-90人销售团队。
经验丰富的管理团队
联合创始人、董事长兼行政总裁崔霁松博士在药物发现和开发方面拥有20多年的领导经验。崔博士先前为BioDuro LLC.行政总裁兼首席科学官及Merck研究实验室总监兼心血管疾病早期开发团队主席。崔博士已在同行评审期刊内发表逾50篇论文，并持有三项专利。联合创始人兼科学顾问委员会主席施一公博士因其在结构生物学及肿瘤学方面的专业知识而享誉全球，并曾在清华大学及普林斯顿大学(Princeton University)担任教授。施博士已在同行评审期刊内发表超过180篇论文。首席技术官陈向阳博士拥有超过20年新药研发经验，先前为润诺药物化学执行总监及辉瑞公司首席科学家。首席医学官徐志新博士拥有近30年的新药全球临床开发经验，先前为罗氏美国临床药理及转化医学中心高级总监。首席财务官童少靖先生拥有近20年的投资银行工作经验，专注于全球医疗保健领域，先前曾担任瑞银集团投资银行研究部门的执行董事。生物学及商务管理主管刘瑞勤博士拥有超过20年免疫肿瘤方向新药研发经验，先前为润诺药研生物学高级总监及百时美－施贵宝公司免疫学资深主任科学家。生物学及临床开发策略执行总监赵仁滨博士拥有超过15年新药研发经验，先前为润诺药研生物学总监以及强生公司（研发）的首席科学家。药物安全及药代药动副总裁王英博士拥有超过20年新药安全评价经验，先前为GlaxoSmithKline US非临床安全评价部总监及华领医药新药安全副总裁。
四、行业情况
全球肿瘤药物市场
如下图所示，全球肿瘤药物市场过往显著发展，并预计将加速增长。根据弗若斯特沙利文的资料，全球的肿瘤药物市场规模于2018年已达到1,281亿美元，预计2030年将增长至3,904亿美元。肿瘤药物市场的增长主要受到不断增长的患者人数、医疗服务可负担能力的提高、以及创新和先进疗法的出现所驱动。
中国肿瘤药物市场
如下图所示，中国的肿瘤药物市场在过去经历了快速的增长，并有望持续这一增势。根据弗若斯特沙利文的资料，中国的肿瘤药物市场规模于2018年已达到242亿美元，预计2030年将增长至1,016亿美元。
中国小分子肿瘤药物市场仍具有庞大增长空间
中国的小分子靶向肿瘤药物市场及肿瘤免疫治疗药物市场具有庞大增长潜力。2014年至2018年，美国批准了35种小分子靶向肿瘤药物及19种单克隆抗体（单抗）肿瘤药物。相较之下，中国同期则仅批准了19种小分子靶向肿瘤药物及5种单抗肿瘤药物。美国与中国在已上市小分子靶向肿瘤药物及单抗肿瘤药物数量的差异表明，这些市场在中国的增长空间很大。中国的小分子靶向肿瘤药物市场规模于2018年已达到18亿美元，预期2023年将达到42亿美元，2030年将进一步达到103亿美元。
庞大且不断增加的患者人数在过去五年中，中国的癌症发病率呈稳定增长趋势，由2014年的380万增加至2018年的430万。预期发病率将加速增长，预计2023年将达490万，而2030年将达570万，主要归因于生活方式、压力及人口老龄化的变化。中国庞大且不断增加的癌症患者人数不仅产生了大量的癌症治疗市场需求，亦提供了有利的临床试验环境。
医疗支出及支付能力的提高由于城市化进程不断推进和政府的大力支持，预计中国的医疗支出将会增加。中国经济的快速发展使得人口持续从农村向城市迁移。城市居民的人均可支配收入中位数明显高于农村居民，这表明他们有更高的能力支付更好的医疗服务及药物。
中国药品审批流程的转变2017年10月8日，国务院办公厅发布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，该意见改变了中国医药市场的监管制度。意见旨在加快中国的药物开发及批核过程，并鼓励药物及医疗器械创新，如下图所示：
淋巴瘤概览
淋巴瘤是一种由淋巴细胞（一种白细胞）发展而成的血液癌。淋巴瘤可大致分为非霍奇金淋巴瘤(NHL，占淋巴瘤的90%)和霍奇金淋巴瘤(HL，占淋巴瘤的10%)。非霍奇金淋巴瘤可根据受影响的白细胞类型进一步分为两大亚型：B细胞淋巴瘤及T细胞淋巴瘤。B细胞淋巴瘤进一步分为以下多种亚型：
非霍奇金淋巴瘤
亚型患病率全球2018年的非霍奇金淋巴瘤患病率为242万例，预计到2023年将增加至279万例，复合年增长率为2.8%；而到2030年将达330万，2023-2030年的复合年增长率将为2.4%。全球非霍奇金淋巴瘤新发患者由2014年的486,145例增加至2018年的530,622例，预计将自2018年起按2.2%的复合年增长率增加至2023年的约592,000例，自2023年起将按2.1%的复合年增长率增加至2030年的约687,000例。在中国，非霍奇金淋巴瘤患病率于2018年已达454,982例，预测将于2023年达到约589,000例，自2018年起的复合年增长率为2.3%，且2030年将约为730,000例，自2023年起的复合年增长率为3.1%。下图为中国不同亚型的历史及预测非霍奇金淋巴瘤患病率：
如下图所示，中国非霍奇金淋巴瘤新病例于2018年已达至88,090例，预期2023年将增至约99,000例，2018年至2023年的复合年增长率为2.4%，且2023年至2030年将按2.2%的复合年增长率增加至约116,000例：
利妥昔单抗仍然是目前一线治疗的标准，但其耐药性的问题表明了对新疗法的需求巨大无论以单药治疗还是与化疗联用，利妥昔单抗均是B细胞非霍奇金淋巴瘤一线标准治疗方案的核心部分。但临床上却经常观察到对利妥昔单抗的抗药性。一般而言，研究表明，约有一半未接受过治疗的患者在接受利妥昔单抗治疗后出现抗药性（资料来源：Andrew R. Rezvani, et al. Best Pract Res Clin Haematol. 2011 Jun; 24(2): 203–216）。因此，如BTK抑制剂、PI3K抑制剂、Bcl-2抑制剂、泛素连接酶抑制剂等的新型靶向治疗，对于利妥昔单抗耐药的患者而言变得至关重要。
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）治疗指南概览在美国，ibrutinib是慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤一线治疗中唯一的NCCN一类首选方案, NCCN推荐的其他治疗方案包括acalabrutinib+/-obinutuzumab, venetoclax+obintuzumab。在中国，ibrutinib、rituxan和化疗是一线慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的标准治疗方案。对于复发/难治的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，NCCN还建议使用PI3K抑制剂（Zydelig，Copiktra）和Bcl-2抑制剂（Venetoclax）。但是，这两种靶向疗法均未获得NMPA的批准。目前，在中国，复发/难治的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的标准治疗是ibrutinib, rituxan或化疗。
自身免疫疾病概览
自身免疫疾病涉及人体免疫系统错误地攻击人体本身的状况。现时有约100种不同种类的自免疫失调疾病，包括系统性红斑狼疮症（SLE）、类风湿性关节炎（RA）及银屑病。
BTK抑制剂概览
正常的B细胞激活和增殖依赖于B细胞受体（BCR）信号传导。该信号对于B细胞淋巴组织增生性疾病（主要是非霍奇金淋巴瘤）的发生和进展也很重要。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是Tec家族激酶的成员，位于B细胞受体的下游，主要在B细胞中表达。它是正常和转化的B细胞上B细胞受体信号传导的媒介。抗原与B细胞受体结合后，例如Syk（脾酪氨酸激酶），Lyn（蛋白酪氨酸激酶的Src家族成员）和BTK等激酶被激活，随后通过PI3K/Akt，MAPK和NFκB信号传递。最终引导B细胞的活化和增殖。因此，BTK抑制剂阻断了B细胞受体（BCR）诱导下的BTK活化及其下游信号通路。成功阻断BTK活化会抑制细胞生长和导致细胞死亡。之前三个已获得FDA批准上市的BTK抑制剂为ibrutinib，acalabrutinib及zanubrutinib。
由于BTK在传导B细胞和Fc受体信号时所起到的重要作用，该靶点也非常有潜力被用于治疗类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮症等自身免疫疾病。在自身免疫疾病中，强大的B细胞与活化的先天免疫细胞进行配对。具体而言，BTK在B细胞和巨噬细胞的活化中均起到关键作用，而B细胞与巨噬细胞是导致系统性红斑狼疮症发病的两种主要细胞类型。研究已表明抑制BTK信号通路会显著影响导致系统性红斑狼疮症的多个关键效应通路，这对系统性红斑狼疮症患者的治疗具有重要意义。
BTK抑制剂的全球销售额在2018年达到约45亿美元，2014-18年的复合年增长率为69.5%，主要是由于1）ibrutinib被NCCN纳入为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤一线治疗并陆续获批其他非霍奇金淋巴瘤亚型适应症，销售迅速放量；以及2）acalabrutinib获批上市，并在2018/9M19取得了6,500万美元/1.08亿美元的销售额。根据弗若斯特沙利文的分析，预期全球BTK抑制剂的销售会在2023年将达到129亿美元，并在2030年达到235亿美元。认为增长的驱动因素如下：1.Ibrutinib和acalabrutinib在全球范围内将继续保持强劲的销售；2.更多的BTK产品将进入市场；3.适应症被纳入更多一线治疗方案，以及新的适应症获批，如滤泡性淋巴癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤。
中国的BTK抑制剂市场规模预期将于2023年达到10亿美元，在2018-2023年期间的复合年增长率为89.2%。2030年将达到26亿美元，2023-2030年期间的复合年增长率为14.1%。主要驱动的因素如下：1.2018年ibrutinib以降价65%的条件进入国家医保目录，增加了药品的可及性；2.两款国产BTK抑制剂(zanubrutinib和orelabrutinib)有望于2020-2021年获批上市，我们预计将进一步提高BTK抑制剂在中国的市场渗透率。
FGFR抑制剂概览
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是高度保守且高表达的跨膜酪氨酸激酶受体。FGFR家族是一组高度相似的受体，包括FGFR1-4。根据《临床癌症研究》，FGFR变异在实体瘤患者中占比达7.1%，其中大多数表现为基因扩增（占FGFR变异的66%），其次是突变（26%）和重排（8%）。受FGFR变异影响最大的癌症包括泌尿上皮性膀胱癌(31.7%)、胆管癌(25.2%)、肝细胞癌(20%)、乳癌(17.5%)及胃癌(6.7%)。
肝细胞癌（HCC）概览
肝细胞癌（HCC）占肝癌的90%。肝细胞癌是最致命的癌症之一，被列为全球第三大最常见的癌症相关死亡原因。全球肝细胞癌的新病例于2018年达756,972例，预计将由2018年按复合年增长率2.5%增加至2023年的约856,000例，并将按复合年增长率2.3%增至2030年的一百万例。在中国，肝细胞癌新病例于2018年达360,181例，预计将由2018年按复合年增长2.5%增至2023年的约407,000例，并将由2023年按复合年增长率2.2%增至2030年约473,000例。FGFR4信号通路异常出现在约20%的肝细胞癌患者中。2018年，全球FGFR19/FGFR4过表达的肝细胞癌患者达151,394人，预计2030年将增至约201,000人。
胆管癌（CCA）概览
胆管癌（CCA）是一种沿着胆管形成的癌症，属罕见的恶性肿瘤，死亡率高。就无法切除肿瘤或转移性癌细胞的癌症患者而言，存活期中位数少于12个月。肝外型胆管癌是胆管癌的主要分类之一，主要出现在肝部外围，占胆管癌的90%。全球胆管癌的新病例由2014年的198,792例增加至2018年的208,150例，预计将由2018年按复合年增长率1.1%增加至2023年约219,000例，并由2023年按复合年增长率0.9%增加至2030年约234,000例。在中国，胆管癌新病例于2018年达至87,295例，预计由2018年按复合年增长率1.6%增加至2023年约94,000例，并由2023年按年复合年增长率1.4%增加至2030年约104,000例。FGFR变异约占25.2%的胆管癌病例。胆管癌属非常具侵略性的肿瘤类型，除非在早期阶段通过手术完全切除，否则很难根治。IIIB－IV期的胆管癌以化疗、放射治疗及纾缓治疗进行综合治疗。化疗药物带来很多副作用，包括降低患者的白血球计数、中风，甚至肾衰竭等。另外，细胞毒素化疗的疗效短暂，而且患者最终将形成抗药性。就IIIB－IV期的胆管癌患者而言，目前的疗法对整体存活率并无太大改善。因此，治疗胆管癌的新疗法仍在研究中，包括靶向疗法及精准治疗。已识别出的精准治疗若干分子靶点包括受体酪氨酸激酶、代谢酶以及转录因子。
五、竞争格局
BTK市场的竞争格局
强生/艾伯维的Imbruvica（ibrutinib），阿斯利康的Calquence（acalabrutinib）及百济的Brukinsa (zanubrutinib)是目前仅有的三种FDA批准上市的BTK抑制剂。Ibrutinib于2013年首次获批套细胞淋巴瘤（MCL）患者的复发难治治疗。2013年以后，ibrutinib又相继获得美国FDA的补充NDA批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）及cGVHD患者。Ibrutinib已于2017年在中国获批上市，用于治疗复发/难治的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、复发/难治的套细胞淋巴瘤及华氏巨球蛋白血症，并于2018年被列入国家医保目录，是目前在中国唯一销售的BTK抑制剂。Acalabrutinib是FDA批准的第二个BTK抑制剂，用于套细胞淋巴瘤的复发难治治疗及慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的一线和二线治疗，但目前尚未获得NMPA批准在中国上市。Zanubrutinib最近获FDA批准上市，治疗复发难治套细胞淋巴瘤。
Zanubrutinib和orelabrutinib同时都在中国处于NDA优先审评的阶段，我们预计国内其他进度落后的BTK抑制剂候选药物的前景或将逐渐黯淡，原因是：1)随着国内待审的BTK新药近期陆续上市，预计对其他临床早期的候选药物而言，将面临更严格的临床标准和上市要求；2)预计新上市的BTK产品将通过谈判迅速进入医保抢占市场份额，因此其他临床早期的候选物将面临临床资源减少的风险，如病人入组难度增加。全球BTK上市和临床开发候选药物概述如下：
FGFR市场的竞争格局
泛FGFR抑制剂的竞争格局泛FGFR抑制剂具有抑制FGFR1-4活性的潜力，与特定FGFR抑制剂相比，可覆盖更广泛的适应症。目前，FDA只批准了一种泛FGFR抑制剂Balversa（erdafitinib），该抑制剂于2019年4月获批准用于治疗易受FGFR3或FGFR2基因突变影响的转移性泌尿上皮性膀胱癌患者。目前，中国市面上尚无泛FGFR抑制剂。下表列示全球及中国现时临床阶段的FGFR1-4或FGFR1-3抑制剂（按中国临床进度排列）：
六、估值分析
首选的估值方法乃基于风险调整净现值(rNPV)。此外，我们也提供同业市销率(P/S)及现金流贴现法(DCF)作为参考。
主要管线资产的rNPV及敏感性分析诺诚健华的rNPV分部加总估值及敏感性分析如下。假设中的主要变量为诺诚健华在2030年预计商业化产品的市场渗透率，以及多阶段临床资产的商业化成功率(POS)。基本假设下，市场渗透率上下调节20%得出最低及最高rNPV。
rNPV估值（按药品及适应症划分）
基于患者、价格及概率假设进行风险调整NPV建模（按药品及适应症划分）。以下为上述估值工作的概要。
