明以前，吴桥疆域无考。明清时代，据康熙版《吴桥县志》载：“县境东西宽40里，南北长70里。东至宁津县界25里，至县治50里。东南至山东陵县界30里，至县治70里。西南至山东德州界25里，至州治50里。西至景州界20里，至州治40里。北至东光县界40里，至县治70里。西北至河间府240里，至省城保定府420里，至京师640里。
当时，吴桥县境东起刘朝士庄（今属宁津县西塘乡），西至郑庄（今属景县又庙乡），南至阎王张庄（今属山东省陵县赵虎乡），北至五里杨庄（今属县内梁集镇），总面积674.2平方公里，为现在面积的1.16倍。
1941年6月，日伪吴桥县公署，将连镇运河以西南园子、戈普庄、东三里庄、西三里庄、后三里庄、五里庄、前七里庄、后七里庄，东宗庄、西宗庄、陆庄、前双庙、后双庙、小周庄、小王庄、董庄、郑庄、十王殿、李梅庄、施庄、十五里口、马庄、张家圈、王家浅等24个村，划归景县。
1946年2月，山东渤海行署一专署，恢复东光、吴桥、德县原建置。将原德县桑园镇划归吴桥县。原吴桥县连镇划归东光县。
1950年，吴桥县划归德州专区。将德州市以北曹庄一带划归吴桥县。
1952年11月，吴桥县划归河北省沧县专区，桑园及其以南村庄仍属德州市。
1953年11月，桑园镇、刘池、大兴、罗辛、小第八、大第八等八个村划归吴桥县。
1964年11月，河北、山东两省，以漳卫新河为界，左岸为河北省，右岸为山东省。将原吴桥县大赵、张螯、西塘三个公社的75个自然村划归宁津县；赵虎、赵寨、赵芙蓉、刘汉4个公社75个自然村划归陵县，将原宁津县道口公社的32个自然村划归吴桥县。
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