9月22日，百時美施貴寶（BMS）和Bluebird bio聯合宣佈，美國FDA已接受idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121）的生物製品許可申請（BLA）並授予優先審評資格。目前，還未有獲得上市許可的BCMA CAR-T療法。
首發在望：BMS&藍鳥
Ide-cel是一種靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受體（CAR）T細胞免疫療法，用於治療接受過3種以上療法（包括免疫調節劑，蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體）的成人多發性骨髓瘤的成年患者。此前，Ide-cel已獲得FDA突破性療法認定，以及歐洲藥品管理局的PRIME資格認定。
該項上市申請的遞交基於名為KarMMa的關鍵性單臂、開放標籤2期臨床試驗的積極結果，參與該試驗的復發/難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）成人患者都已經至少接受過免疫調節藥物（IMiD）、蛋白酶體抑制劑（PI）、和抗CD38抗體的治療，並且對療法產生耐藥性。其中94%的患者對抗CD38抗體療法產生耐藥性，84%的患者具有三重耐藥性。試驗結果表明，在總計128名能夠評估療效的患者中，患者的客觀緩解率（ORR）達到73.4%，完全緩解率（CR）達到31.3%。在中位隨訪時間為11.3個月時，這些患者的無進展生存期（PFS）達到8.6個月。這項研究的結果在2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO20）虛擬科學計劃的口頭報告中公佈。
BCMA（B細胞成熟抗原）是一種跨膜糖蛋白，是成熟B細胞表面的重要標誌物之一，其與BAFF-R和TACI聯合作用，共同影響B細胞的增殖和存活。這一蛋白的重要特點是它在所有多發性骨髓瘤（MM）細胞上高度表達，而不在其它正常組織中表達（除了漿細胞）。因此，BCMA已經成為多家醫藥公司和研究機構開發MM和其他血液系統惡性腫瘤的免疫治療策略的熱門靶點，也成為各個CAR-T療法公司都爭相佈局的靶點。BCMA CAR-T細胞療法全球項目梳理；科濟，傳奇進入第一梯隊
而在目前全球針對多發性骨髓瘤的BCMA-CAR-T產品中，進展最快的是bb2121，南京傳奇的LCAR-B38M緊隨其後，處於臨床II期；其餘產品均還在臨床I期。若進展順利，LCAR-B38M有望成為全球第二款獲批上市的靶向BCMA的CAR-T藥物。
緊隨其後：南京傳奇
與同類BCMA-CAR-T相比，LCAR-B38M在CAR結構的抗原結合域上做了較大改進。傳統CAR-T的抗原結合域多為單一結合域，而LCAR-B38M的抗原結合域由兩個靶向BCMA的單域抗體構成，即LCAR-B38M可同時結合BCMA蛋白的兩個不同部位，抗原-抗體結合特異性更高，可減少脫靶效應，讓CAR-T更精準地識別並殺死腫瘤細胞，從而達到更好的治療效果。
- 療效
Bluebird的bb2121雖然研發進度較快，ORR也較高，但臨床試驗中出現CAR-T細胞持久性不夠的問題，表現為LCAR-B38M的mPFS和mDOR均顯著長於bb2121。為了解決這個問題，Bluebird公司對bb2121體外培養的條件進行了優化（即bb21217），但從初步的數據來看，15名出現緩解的病人在23周隨訪時有6人發生了進展，與bb2121相比並未表現出特別的優越性。若Bluebird一直未能解決這個問題，將進一步增強LCAR-B38M的競爭優勢。與國內同類產品相比，LCAR-B38M的CR數據與科濟生物的CT053相近，優於恆潤達生和南京馴鹿的產品；
- 安全性
LCAR-B38M治療過程中伴隨的多為1-2級CRS，患者接受輔助治療以後副作用整體可控。在江蘇和上海17人的臨床試驗中，LCAR-B38M 3級及以上CRS的發生率明顯偏高，但在西安和美國開展的兩項臨床試驗3級及以上CRS發生率均處於低水平，主要原因是江蘇和上海的臨床試驗採用的CRS分級標準不同。該分級標準不是行業目前的主流分類標準，因此西安和美國的臨床數據更能代表LCAR-B38M的真實情況。此外，在神經毒性方面，LCAR-B38M在中國的臨床數據處於較低水平，在美國的臨床試驗中神經毒性發生率略高，但處於國外同類產品中間水平，且3級及以上的神經毒性發生率仍非常低，神經毒性副作用可控。
LCAR-B38M作為國內第一個獲批臨床的BCMA-CAR-T產品，目前已進入臨床II期，在美國也正在開展Ib/II期臨床試驗（由強生負責），其他幾個競品均還處於I期臨床階段，LCAR-B38M先發優勢明顯。
表1.國內外BCMA CAR-T療法臨床數據對比
資料來源：2018ASH、2019ASH、The New England Journal of Medicine、2019ASCO、2020ASCO、公司公告，興業
結語
多發性骨髓瘤是一十分棘手的惡性腫瘤，在多年的不懈努力中，人類已經逐漸取得進步，無論是誰家的BCMA CAR-T療法先上市，對多發性骨髓瘤患者而言都是好消息。
參考出處：
1.https://www.biospace.com/article/fda-accepts-bla-for-bms-and-bluebird-s-bla-for-multiple-myeloma-car-t-under-priority-review/
2.https://www.wuximediatech.com/content/post/detail.htmlsn=da548766ec8346f196660184ce1df20e&from=wechat
3.https://mp.weixin.qq.com/s/cNNrgiNRx_z5qP0bUYUgvQ
4. 興證國際《全球基因服務龍頭，冉冉升起的細胞治療新星》
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