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導語：《自然•醫學》在線發表世界首個基因編輯I期臨床試驗結果。我們深度訪談了文章的共同一作：成都美傑賽爾生物科技有限公司首席科學家鄧濤博士及項目總監喻堃博士。
衷心感謝：華西醫院李為民院長等院領導對項目遠見卓識的認知及大力支持、臨床腫瘤學專家盧鈾教授及其團隊的精心統籌、魏於全院士及國家重點生物治療實驗室對項目的支撐、華西醫院國家藥物臨床試驗機構GCP病房主任梁茂植和王永生教授以及國家成都新藥安全性評價中心（成都華西海圻醫藥科技有限公司）鼎力協助。合作各方的精誠協作、省市區各級領導及政府的關心、川發展產業振興基金等投資方的支持。
2016年7月和11月，《Nature》曾兩度頭版頭條報導中國開展全球首例CRISPR編輯T細胞製品治療肺癌的臨床試驗。由於該實驗先於美國免疫細胞治療同類產品開始臨床，引起國際媒體廣泛關注和熱評。自然雜誌副標題甚至認為該事件觸發了中美生物醫學競備大賽，使用了Sputnik這個單詞——該單詞是當年
美蘇太空競備戰時的專有名詞。今年2月，《SCIENCE》雜誌報導了美國首個Crispr編輯T細胞療法的部分臨床結果，共治療了3例患者，均顯示了良好的安全性和一定的有效性。
4月28日，四川大學華西醫院盧鈾教授團隊在《Nature Medicine》期刊發表的最新研究成果顯示，使用CRISPR-Cas9編輯的T細胞在臨床上治療肺癌是安全可行的。產品開發方成都美傑賽爾和臨床完成單位華西醫院為並列第一作者。
轉化醫學網對全球首例CRISPR編輯T細胞臨床試驗PD-1基因編輯細胞製品的研發生產企業成都美傑賽爾生物科技有限公司首席科學家鄧濤博士及項目總監喻堃博士進行了深度訪談。
以下為訪談內容：
轉化醫學網：鄧博士您好，該臨床實驗的背景是什麼？您的團隊怎麼想到要開發這個產品的呢？
鄧博：PD-1單抗藥品在2014年末顯示出了廣譜有效性，但當時價格達到90萬-120萬人民幣每人每年。結合腫瘤免疫治療和細胞治療時代開啟的發展趨勢，希望集成前沿生物技術，開發出創新的細胞生物治療技術和產品，滿足腫瘤患者的急迫需求。思考能否用最前沿的基因編輯技術把T細胞上的PD-1基因刪除，這樣或許能夠和PD-1單抗起到異曲同工的效應，還可能有更持久的療效，因為理論上機體能夠形成記憶T細胞，而且可以大大降低治療成本。為了儘快推動項目，通過“集成”各方資源、協作公關，在較短時間內創建了生產製備臨床GMP級PD-1基因編輯T細胞製品條件。並與四川大學華西醫院胸部腫瘤科盧鈾教授達成合作意向，首先在華西醫院通過了新技術倫理委員會答辯，並於 2016年1月完成在Clinical Trail上的正式註冊。半年後，2016年6月美國生物治療領域領軍人物Carl June團隊在NIH進行新技術答辯，其項目在基因編輯敲除PD-1思路上與我們完全一致，當然在此基礎上他們還添加了一個針對骨肉瘤的TCR靶點。反映我們的科學思路、基因編輯PD-1靶點選擇預見的正確性。無可否認，也正是美國團隊通過NIH新技術答辯，進一步促進、加速了此前我們已經初步計劃開始的臨床試驗，尤其是在倫理審批等方面。正如《自然》雜誌評述認為，這種中美在生物技術的競賽有利於人類科技進步。我個人深刻感受到，就本次事件，的確互相促進了基因編輯技術的轉化臨床研究，結果互為印證，實際上是一種間接的“全球化科技合作的結晶”。
在《Nature》新聞報道後，我們的臨床試驗從此前計劃按華西醫院新技術I期臨床轉化試驗，升級為參照新藥級I期臨床試驗標準實施，所以我們的細胞製劑實際可能當時在中國細胞治療界比較早按照新藥標準進行臨床I期進行試驗的，所有實驗均參照GCP法規標準完成。
關於臨床批件相關問題說明：
1. 該項目我們在與華西醫院簽署協議及在美國clinical trial註冊時均是以成都美傑賽爾作為製品/技術提供方和申報方，華西醫院作為臨床GCP承擔方；
2. 項目啟動時在華西醫院分別通過了新技術專家認證會、新藥GCP倫理委員會。在該項目被《自然》雜誌頭版頭條報導並引起全球廣泛關注後，華西醫院黨政聯席再次舉行了30多位各方面專家參加的GCP大倫理委員會專家認證，並決定在臨床保障等各方面給予項目大力支持；
3. 由於項目申報時CFDA尚無關於細胞製品管理的明確管理規定出臺（即藥品/技術兩條路徑不明確），但基於項目的重要性和緊迫性，因此當時以華西醫院臨床方按新技術報備了衛計委，但項目實施過程完全按照新藥GCP規範流程執行，並請CRO公司全程監督；
昨天為期兩年多的I期臨床實驗結果正式在《自然醫學》發表。
在啟動首例PD-1基因編輯T細胞治療腫瘤I期臨床轉化試驗時，沒有任何先例可循。作為I期臨床試驗主要觀察產品的安全性和可行性，尤其是基因編輯脫靶等潛在風險，現在我們可以負責任的說：安全、可行、初步的有效性三個I期試驗目標全部達到。
轉化醫學網：這兩年內您的團隊未做主動的宣傳和報道，項目啟動時被《Nature》新聞報道也是在意料之外。2016年10月臨床實驗開始後怎麼就悄無聲息了，大眾都對此表示疑惑。今年2月發表在《SCIENCE》雜誌Carl Juno團隊的臨床實驗與我們有什麼異同，他們晚了1年開始臨床怎麼文章先發表呢？
喻堃：首先，相同之處，都是在患者T細胞上進行了PD-1基因編輯。Carl June團隊做的T細胞製品比我們多了一個TCR：1.增加了靶向性；2.但未來應用限制了適應症人群 ； 這個TCR是針對骨肉瘤上NY-ESO-1抗原的，由於TCR是有MHC限制的——簡單的說某種HLA類型的人群才對該靶點抗原有反應，故而限制了適用人群。Carl June團隊為了增加該外源性TCR在T細胞表面的表達，刪除了兩個內源性T細胞受體基因TCRα ( TRAC )和TCRβ ( TRBC )，同時將免疫檢測點抑制基因PD-1刪除了，避免T細胞被腫瘤細胞誘導凋亡。也就是說他們團隊刪除了三個基因，加入了一個基因。我們團隊則認為PD-1才是免疫治療的關鍵基因，且對細胞基因組改造越少，製品安全性穩定性越好。同時由於肺癌目前沒有特異性好的靶點，以此對肺癌難以增加這類靶點操作。關於文章發表的情況，美國團隊完成三例後立即在《科學》雜誌就行了報導，我們希望按照GCP新藥規範完成標準的I期臨床試驗，包括病例數量等，最後以一個完整的I期臨床試驗結果進行展示，為這方面的轉化研究提供有益的基礎。
所有12例受試者全部安全、未出現嚴重不良反應及脫靶；觀察到的15項2級以內不良反應中，其中13項與抗癌明星藥品PD-1單抗類似，間接證明編輯靶點效應；
Fig. 主要不良反應與PD-1單抗類似
轉化醫學網：能否透露下你們下一步試驗計劃及該產品多久才能正式上市呢？
鄧博：我們2016年開始第一例臨床實驗時細胞治療是適用新技術法規監管的。由於我們對製品的工藝流程及用藥方式可能會局部調整以期更好的臨床效果，並適時啟動IND申報，希望在II期並擴大適應症。相信有了前期夯實的臨床實驗基礎我們能儘快推動該製品的產業化進程。
轉化醫學網：目前美傑賽爾除了這個PD-1刪除T細胞產品外還有其他產品在研發嗎？
鄧博：美傑賽爾有兩大類產品管線，一類是免疫細胞，另一類是幹細胞。在免疫細胞大類下，我們除了有PD-1刪除T細胞製品 ，還有通用型基因編輯免疫細胞製品等系列產品處於臨床前階段。
轉化醫學網：在今天採訪結束前您們兩位還有沒有什麼寄語要告訴讀者朋友？
鄧博：科技創新前途是光明的，道路是曲折的。我在紐約大學進行博士後研究時，我的導師美國科學院院士Ruth.Nussenzweig教授和合作導師之一Ralph Steinman教授（2011年諾貝爾獎得主，DC細胞的發現人）經常教導我們：You have to believe what you are doing。以此共勉。
基因編輯開拓者Jennifer A. Doudna在《自然》雜誌發表評述：基因編輯技術用於許多疾病的臨床治療已經備受期待。這是改變醫療方案的重大機遇，是需要科學家、醫生、生物倫理學家以及監管機構的精誠合作，以確保基因編輯在臨床應用中的安全性、有效性的重要時代。這對很多病人來說影響巨大，刻不容緩。
博士介紹
鄧濤 博士
鄧濤，1964年12月生，男，漢族，四川廣元人。中共黨員。四川“千人計劃”特聘專家、“成都人才計劃”特聘專家、《科學中國人》2012年度人物暨郵政部祖國建設者郵票人物，四川省千人計劃頂尖團隊及成都市頂尖團隊領軍人才，四川省千人計劃專家聯誼會理事。成都市歐美同學會副會長、社會服務專委會主任。成都美傑賽爾生物科技有限公司董事長、首席技術官。鄧濤同志應邀擔任中國生物技術協會安全委員會委員、四川省藥監局第二屆專家委員會專家、成都市彭州天府中藥城全球生物醫藥科技成果轉化股權投資基金投資專家庫成員、華西精準醫學大賽評審專家。
於2001年在解放軍總醫院﹒解放軍醫學院獲得博士學位後前往紐約大學醫學院從事微生物免疫學博士後研究。在紐約大學博士後研究期間，師從美國科學院院和醫學院兩院院士、著名微生物免疫學家Nussenzweig教授，從事基因疫苗研究工作，相關成果發表於美國重要生物醫學期刊《J.EXP.MED》，並被該刊作為新聞特寫(News Feature)加以報道。在此期間啟動了與抗原呈遞細胞發現者、洛克菲勒大學Ralph Steinman教授（2010諾貝爾醫學獎獲得者）關於DC細胞瘤苗方面的合作研究課題。2005年9月前往多倫多大學總醫院從事腫瘤幹細胞研究，首次發現在乳腺幹細胞敲出Rb基因後可導致轉化形成乳腺癌幹細胞，成果先後發表於美國重要期刊《JCI》雜誌，並被《自然癌症綜述》作為研究亮點(Research highlight)加以推介。此外先後還在《Cancer Research》、《美國科學院院報》、 《細胞》（癌症子刊）、《Clinical Cancer Research》等發表論文。
出國前曾任北京軍區總醫院解放軍肝病治療中心（現解放軍總醫院第七醫學中心）副主任，被解放軍總醫院﹒解放軍醫學院聘為研究生導師，參加了原解放軍總醫院副院長、中央保健專家組組長牟善初教授主編的《中國老年病學》、《肝炎學大典》等4部專著的撰寫工作。先後獲得發明專利3項。
2012年8月放棄加拿大楓葉卡（永久居留權）全職回國。2015年8月創立成都美傑賽爾生物科技有限公司，擔任企業法人、董事長、首席技術官。專注國際前沿精準細胞治療技術及產品開發，主持團隊開發了的世界首個“CRISPR基因編輯臨床GMP級PD-1敲出的T細胞製品”，聯合四川大學華西醫院在美國Clinical trial註冊了首個基因編輯臨床試驗。該事件被國際知名投資機構美國高盛集團評為“中國生命科學技術歷史裡程碑事件”。公司入選清科集團、軟銀等投資機構評選的“2018年中國最具投資價值企業新芽榜50強”，獲得2016年四川省千人計劃創新創業團隊頂尖團隊，川發展四川產業振興基金高層次人才基金、創新創業股權投資基金等參股，企業被由2018年諾貝爾獎得主日本本庶佑院士和魏於全院士擔任大會主席組織的“2019年中日先進醫療與新藥研發高峰論壇暨成果轉化大會”評為“朝陽企業”。
喻堃 博士
四川大學臨床醫學院博士(師從美國德州大學西南醫學中心終身教授Richard Lu.)
2013年創業以來帶領團隊參加高新區高投集團舉辦的首屆“盈創動力杯”創新創業大賽，斬獲第一名。同年帶團隊項目入圍中國創新創業大賽四川賽區50強。
2014年作為牽頭企業負責人實施四川省科技廳產業鏈創新鏈及公益類重大科技項目——“幹細胞研究關鍵技術與候選藥物開發2014SZ0122”。
2015年個人獲得高新區菁蓉人才榮譽。
2016年作為團隊核心成員帶領團隊獲得四川省及成都市頂尖創新創業團隊第一名。
同年全球頂尖科學雜誌《NATURE》(2016.7.21)頭版頭條報道全球首例CRISPR用於人體肺癌治療團隊核心成員(在華西醫院進行臨床I期實驗)。
從事腫瘤超早期篩查，CRISPR基因組編輯技術，精準細胞免疫治療，幹細胞抗衰等科研及臨床轉化工作十餘年。
曾任多家高新技術企業(含上市公司邁克生物)高管;近年來在《nature communication》，《plos one》等雜誌發表論文數篇,獲得國家發明專利6項。
現任成都美傑賽爾生物科技有限公司項目總監。
關於成都美傑賽爾生物科技有限公司
成都美傑賽爾是一家以國際前沿精準細胞治療技術研發為主營業務的高科技企業。公司開發了“世界首個臨床GMP級基因編輯T細胞製品”，與四川大學華西醫院聯合完成了世界首個基因編輯細胞抗腫瘤治療I期臨床試驗，相關成果發表於2020年4月《自然醫學》雜誌。公司入選2016年四川省及成都市頂尖創新創業團隊（獲得最高獎），被國際知名投資機構美國高盛集團評為“中國生命科學技術歷史裡程碑事件”，入選清科集團、軟銀等投資機構評選的“2018年中國最具投資價值企業50強”。
