鄭成功在我國是家喻戶曉的民族英雄，然而關於他的死，人們一般很少注意。對於這一點專門作些考察，便會發現鄭成功的死因有些蹊蹺。
鄭成功於1662年6月23日（農曆五月初八）在臺南去世，年僅38歲，當時正值臺灣收復後不久，這使人們深為惋惜。關於鄭成功的死，同時代人如李光地、林時對、夏琳等人的筆記都很簡單，一般是說“偶傷寒”、“感冒風寒”。另外，李光地提到“馬信薦一醫生以為中暑，投以涼劑，是晚而殂”（《榕村語錄續集》）。林、夏等人提到鄭成功死前的一些異常情狀，林時對的《荷鍤叢談》中說成功“驟發顛狂”，“咬盡手指死”；夏琳的《閩海紀要》中載成功“頓足撫膺，大呼而殂”。
過分簡單的記載，導致後人的種種猜測。有人說鄭成功得的是肺結核病，有人說得惡性瘧疾，有人說得流感，等等。外國學者喬治。菲力浦甚至認為鄭成功得了“瘋狂病”（《國姓爺的一生》）。另有人則找出心理上、精神上的病因：當時成功之子鄭經與乳母通姦生子，成功下令處死，鄭經在恐懼之下竟欲與清軍妥協，使性格剛強、崇尚禮教的鄭成功在精神上受到極大刺激。臺灣學者李騰嶽在《鄭成功死因考》一文中認為，當時接連發生了幾件痛心的國事家事：除鄭經的事外，糧食接濟由於清廷的海禁和遷界大成問題，呂宋華僑受到西班牙殖民者的殘害，永曆皇帝蒙難，祖墳被掘，其父和弟輩10餘人被處死於北京，等等，這些事對鄭成功的打擊很大，而直接的死因則是因感冒引起的一種急性熱性病，本來身體正處在疲乏虛弱狀態的鄭成功，終因得上此病而去世。
有人根據鄭成功臨終前的異常情狀和當時鄭氏集團內部鬥爭的背景，推測成功是被人投毒致死的，這大概是目前最引人注目的一說了。此說主要有以下幾點根據：首先，鄭成功死前的情狀極似中毒後毒性發作的症狀；而且，夏琳《閩海紀聞》中記載鄭成功臨終前都督洪秉誠調藥以進，被成功投之於地，然後成功“頓足扶膺，大呼而殂”。這也許說明成功對有人謀害已有所察覺，但為時已晚。其次，鄭氏集團內部暗藏著一些危險因素，鄭成功性情暴烈，用法嚴峻，其部下，包括他的長輩親族因過被處以極刑者不在少數，眾將心常惶惶，不少人在清廷高官厚祿誘惑下叛逃，鄭氏集團內部的關係是緊張的。伍遠資所編《鄭成功傳說》一書中有記述清廷收買內奸刺殺鄭成功的傳說。因此，如果說臺灣島上一直有人企圖謀害鄭成功，甚至可能還有清廷作為背景，這也是可能的。第三，馬信神秘地死去也是個重大疑點。馬信是清降將，後來成為鄭成功的親信。成功去世當天，他薦一醫師投藥一帖，是夜成功死去，之後他本人也突然無病而死。按李光地的記載，馬信在成功去世的第二天就死去；根據稍後江日升《臺灣外紀》的記載，其死期距成功去世也不過5天。因此，馬信可能直接參與謀害鄭成功的活動，之後又被人殺害以滅口。
那麼，誰是這起謀殺案的主謀呢？疑點落到了鄭成功兄弟輩的鄭泰、鄭鳴駿、鄭襲等人身上，其中以鄭泰為首。鄭泰長期掌管鄭氏集團的東西洋貿易，握著財政大權，但鄭成功早存異心，曾反對鄭成功出兵收復臺灣。復臺初期的鄭氏政權財政極為困難，鄭泰卻在日本暗地裡存銀30多萬以備他用。
及成功去世，鄭泰等人迫不及待地偽造成功的遺命誅付鄭經，並抬出有野心但無甚才幹、易於操縱的鄭襲來承兄續統。最後，他們的陰謀被鄭經挫敗，鄭泰入獄死去，鄭鳴駿等率部眾攜公帑投清。根據這一情況，策劃謀害鄭成功的很可能就是鄭泰等人。這夥野心家早存篡權之心，可能還和清廷有勾結。他們乘鄭成功患感冒併為鄭經的醜聞惱怒的時候開始實施他們的計劃。根據夏琳和江日升的記載，鄭成功病情開始一直不嚴重，常常登臺觀望、看書，有時還飲酒，而且不肯服藥。由於鄭成功拒不服藥，他們可能在酒中下毒，但這期間飲酒也較少，因此七八天後毒性才驟然發作。他們又最後在醫生所開的涼劑中下毒，鄭成功終於被害。鄭成功死後，鄭經先是忙於對付鄭泰的叛亂活動，及鄭泰事敗，他發現鄭泰在日本銀行的鉅款，注意力又集中於追回這筆款子，他本人又因犯奸險些被鄭成功殺死，對鄭成功之死也許不無慶幸之心，因此鄭成功的死因在當時沒有得到認真的追究。隨著時間的推移，這起在當時也許不難偵破的謀殺案就成了越來越難於解開的謎。
但這種說法畢竟是猜測，缺乏直接確鑿的證據。鄭成功死去這年，無論對臺灣還是對他本人，都是一個多事之秋，形勢極為複雜，有關鄭成功死因的各種說法似乎都有一定道理，今天要徹底弄清這個問題已是很困難的了。
