在成年小鼠心臟中敲除Hoxb13和Meis1基因，會使心肌細胞“年輕化”。
近日，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的科學家們在《自然》雜誌上發表論文稱，他們發現了一種在心臟發育的過程中能夠與Meis1蛋白協同作用抑制心肌細胞分裂的蛋白——Hoxb13，並找到了調節Meis1和Hoxb13活性的酶。這些發現將來可能有助於心肌細胞再生，為治療由各種因素引發的心肌損傷制定全新的策略。
“由於目前還沒有重建心肌的治療方法，因此，對心力衰竭的治療主要依靠ACE抑制劑和β阻斷劑等藥物，旨在阻止心肌損失的惡性循環。因為張力增加會進一步損害剩餘的心肌，導致更多的細胞死亡。”德克薩斯大學西南醫學研究員Hesham A. Sadek博士解釋道。
2011年，Sadek的團隊發現，小鼠的心臟在出生後的頭幾天受損傷後，可以通過心肌細胞分裂實現再生。然而，這種再生能力在出生7天后就完全喪失了。在這個突然的轉折點之後，心肌細胞的分裂速度急劇減慢，細胞體積會增大，但其中的原因尚不清楚。
2013年，該團隊發現了一種在阻止心肌細胞分裂中起著關鍵作用的轉錄因子——Meis1。儘管在小鼠中敲除該基因可以延長心肌細胞分裂的窗口期，但這種效果只是暫時的，缺失該基因的心肌細胞最終還是會減慢並停止增殖。
因此，研究人員想知道在Meis1缺失的情況下，是什麼阻止了心肌細胞的分裂。為此，他們在小鼠出生後7天內追蹤了心肌細胞中可能與Meis1一起發揮作用的轉錄因子，結果發現了一種叫做Hoxb13的基因。Sadek指出，有研究表明，在其他類型的細胞中，Hox家族中的其他蛋白質會充當Meis1的分子伴侶，將Meis1運送到細胞核中。
為了更好地瞭解Hoxb13在心肌細胞中的作用，研究人員創建了Hoxb13基因敲除鼠。結果發現，這些小鼠的表型與只敲除Meis1基因的小鼠很相似——心肌細胞快速分裂的窗口期雖然延長了，但在幾周內仍然會關閉。當關閉成年小鼠心臟中的Hoxb13基因時，心肌細胞的分裂出現了短暫的復甦，能夠防止誘發性心臟病發作後病情的惡化，但還不足以促進心臟功能的顯著恢復。
然而，當同時敲除Meis1和Hoxb13後，這些小鼠的心肌細胞似乎回到了發育的早期階段：體積縮小，數量增加。在誘發性心臟病發作後，這些小鼠每次心跳從心臟排出的血液量得到了迅速的改善，心臟功能幾乎恢復正常。
通過進一步的研究發現，調節Meis1和Hoxb13活性的是一種通過移除磷酸基來調節其他蛋白質活性的酶——鈣調神經磷酸酶。而鈣調神經磷酸酶在多種疾病中起著關鍵作用，市場上已經有很多針對這種蛋白質的藥物。
Sadek補充說，可以想象，我們也可以開發直接針對Meis1和Hoxb13的藥物，最終通過靶向這一調節通路的單一藥物或組合藥物，創造出重新啟動心肌細胞分裂的方法。“通過研究心肌細胞分裂的基本機制及其調節因素，我們離利用這些通路來拯救生命的目標又近了一步。”Sadek說。
編譯：花花 審稿：西莫 責編：鄧可
期刊來源：《自然》
期刊編號：0028-0836
原文鏈接：
https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2020/helping-the-heart-heal-itself.html
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