我与祖国共成长
九院骨科研发个性化治疗之路
始建于1920年的伯特利医院，现为上海交通大学医学院附属第九人民医院，于1949年新中国成立之初设诊骨科。骨科学和骨科生物力学专家、中国工程院院士戴尅戎是九院骨科的领军人。在他的带领下，历经几代人的辛勤耕耘和开拓创新，九院骨科已发展成为设有5个病区、200多张床位，集临床诊疗、科学研究与教学为一体，在关节、脊柱、创伤、肿瘤等领域形成专业特色，国内外享有很高声誉的一流骨科学临床和研究中心。戴尅戎院士是我国最早接触3D打印技术的医学专家之一，上世纪80年代，他将目光聚焦到3D打印技术，继而带领学科在3D打印技术的医学科研与转化应用上不断创新突破。如今，上海九院已是3D打印技术“重镇”，建立了为全市、全国服务的3D打印接诊中心和创新研究中心。历经祖国改革开放40年，九院骨科与祖国同呼吸、共成长，不忘初心、牢记使命，开拓创新、逐梦前行！
３Ｄ智造
每位正常人的骨骼和关节数目会相同，但不会有任何两个人的骨骼和关节的发育及形状会是完全一样的。使用人工制作的“假体”替代病变的骨与关节时，经常会遇到因个体差异导致匹配度不够精准的问题。
随着科学技术的迅速发展， 3D打印技术的医学研究与转化应用，为精准修复骨与关节病损开辟了一块新天地。
“3D智造”打破了传统上用少数几种标准假体修复各种体型、各种骨关节病损的局面，将“个体化”精准修复或置换治疗推向了一个崭新的高度。
３Ｄ打印，个体化精准修复....
3D打印推动骨科个性化治疗
现代人工关节诞生并发展于20世纪中期，在骨科技术发展史上具有里程碑意义。
早期，同一款假体几何形态基本一致，仅有不到十种尺寸差异。之后假体设计被不断改进，组成假体的部件有多种规格并在连接部设计了更多的调节接口。但即便如此，仍无法取得最佳部件与组合，难以实现“最优化重建”。尤其对存在显著解剖畸形、肿瘤及翻修的患者，例如骨盆恶性骨肿瘤，病变与切除范围存在很大的个体差异和不确定性。
为了保障手术彻底，降低肿瘤复发率，手术医生需要个性化地采用各种根治术或扩大根治术，增加了骨关节修复难度，而商业化的积木式假体往往很难完美匹配与替代缺失的解剖结构。
面对无法避免的个体化重建手术，医生有两种选择。一种是以常规假体为基础，对相关骨性结构进行“削足适履”式的修整，通过修整骨骼去“适应”假体。第二种就是个性化定制，通过预先设计，制造出符合个体需求、完美匹配而且能顺利植入体内的植入物。
骨科个体化治疗作为一种先进治疗理念，促进了假体设计和制作技术的进步。
上世纪80年代，3D打印技术开始兴起，当时称为快速原型技术。在计算机辅助设计与加工（CAD与CAM）技术和先进的影像学手段的帮助下，把二位图像叠加成立体实物，通过材料的精确堆积，制造出物件原型，把二维图像叠加成立体实物，实现了新一代个体化人工关节设计与制作的数字化技术。
戴尅戎院士是我国最早接触3D打印技术的医学专家之一。上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科对于个体化植入物的研究始于上世纪80年代。在烟台的一次人工关节学术会议上，戴尅戎教授与时任上海交通大学精密机械系主任王成焘教授相识，返沪后双方立即带领团队相互参观交流，从此开始了两人和两个科室长达30多年的合作。
当时，每个部位的人工假体只有不到10种型号，而每个病人的情况都是不同的。医生只能选取一种接近的型号，再用骨锉或骨刀去除一部分“多余”的骨骼，才能为患者装上本来不适配的假体。
如何避免“削足适履”、实现人工关节的个性化定制？成为戴尅戎和王成焘教授研究的共同兴趣点。最终，他们合作尝试将计算机辅助设计与加工制造技术引入个体化假体制造领域，初步建成了直接面向临床的个体化植入物数字制造系统，合作产品获得了定制型人工关节的生产许可证，为越来越多的疑难病例重建运动和负重功能提供了定制型人工假体。
2013年，上海交通大学医学院附属第九人民医院成立3D打印技术临床转化中心。中心建立了医工结合的研发队伍，购置了多种材料与规格的医用3D打印设备，并在全国20多家医院成立分中心，通过九院的辐射带动全国各省市。2016年，上海交通大学医学3D打印创新研究中心揭牌，进一步推动了3D打印技术的发展（图1）。
图1：2013年上海第九人民医院成立3D打印技术临床转化中心，2016年上海交通大学医学3D打印创新研究中心揭牌
“3D打印技术已推广到髋、膝、肩、踝、足、肘、腕、骨盆、脊柱，也广泛用于颅、颌面、口腔、眼、耳、鼻、喉等各个部位的修复与重建，还可打印各部位的康复辅具和疾病模型。模型可用于医工联合假体设计改良模拟手术以及与病人或学生的交流与沟通，也可对四肢和躯干所有关节、骨骼的假体进行量身定制。”戴尅戎院士说。
“第三次工业革命是一场数字化革命，包括计算机技术、信息技术、互联网技术和数字化制造技术等，3D打印技术是其中重要标志之一。”戴尅戎院士曾在等多个学术会议上对“医学提升的下一个风口”提出真知灼见：“医学理念与模式正在经历最大规模的转折。”
厚积而薄发，上海九院如今已经是3D打印技术的“重镇”，多个科室和医技人员均已参与其中，建立了为全市、全国服务的3D打印接诊中心和创新研究中心。
及他人所不能及，屡创行业之先河
善于运用新技术、大胆创新，是戴尅戎院士领衔的上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科的一贯传统。1978年，戴尅戎从上海钢铁研究所杨海波工程师那里了解到，有一种已被用于制作航空、航天、输油管道部件的镍钛合金，对其制品的原始形状具有“记忆”功能，可以在低温下改变形状，而在升温后回复原形。
经过三年的共同合作，戴尅戎院士与杨海波工程师、上海第六手术器械公司周绪章技师团队共同发明了蜚声海内外的形状记忆加压骑缝钉，解决了经关节骨折治疗中的难题，团队获得国家发明二等奖。随后又发明了形状记忆锯齿臂环抱器，开创了国内外形状记忆合金医学应用的历史先河。在名古屋国际形状记忆合金学术会议上戴尅戎被授予形状记忆合金医学应用奠基人金杯（图2）。
图2 戴尅戎在国际上首先将形状记忆合金用于医疗，获国家发明二等奖（1989）（左），并于1990年在名古屋国际形状记忆合金医学应用会议上获奠基人金杯（右）
上世纪80年代，戴尅戎及其团队先后在中国人的步态分析、平衡功能测定、国产骨水泥、多孔表面人工关节、内固定的应力遮挡效应以及无机骨粒骨水泥的实验研究等方面取得创新性的研究成果。
戴尅戎院士这种与时俱进、大胆创新的精神，影响了九院骨科几代人才的成长与进步。在最新的3D打印技术方面，他们也时时迸发奇思妙想，及他人所不能及，救治了很多高难度的复杂病例，多次开创行业之先河。
关节骨盆量身做
骨盆是联结躯干和下肢并提供负重和运动的重要枢纽，一旦发生肿瘤或畸形，往往治疗困难，难以彻底切除病变和重建骨盆。从上世纪末开始，借助于3D打印技术，依据骨盆模型的帮助，通过计算机辅助设计与加工，戴尅戎、王成焘团队连续应用3D打印内植物，为多例骨盆肿瘤和广泛骨溶解的病人完成了切除病变、重建骨盆的手术，均获成功（图3）。
图3① 右髋巨大肿瘤侵犯右半骨盆Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ区；② 3D打印骨盆标本；③④ 在标本上确定切除范围，并设计人工假体、进行手术演练;⑤术后X线片假体的髋关节与对侧等高，与中线等距离，髋臼方向对称；⑥术后一月余下地活动
进入二十一世纪后，3D打印设备与技术迅速进步。2014年，上海第九人民医院购置了首台金属3D打印机，完善了医用3D打印的全套技术与设备。为一位骨盆肿瘤的患者直接打印了骨盆标本，利用标本设计了骨盆切除范围和假体，并直接打印出手术导板和个性化骨盆假体。在3D打印手术导板的引导下彻底切除了肿瘤，装入了3D打印的多孔表面钛合金定制骨盆假体。
病人于术后3天下地行走，术后9月可完全下蹲、自如地进出汽车并驾车外出。这位病人从确定手术范围、制作截骨导板、进行肿瘤切除演练、骨盆假体设计和模拟安装、确保肌肉附着和假体-骨骼融合的全过程，都得益于3D打印技术。
戴尅戎院士团队的成员们都说：一旦体验了3D打印技术所带来的种种好处，就再也不愿离开它了。
这些成绩获得了应有的评价和奖励，在获得的上海科技进步一等奖和国家科技进步二等奖中，上海交通大学王成焘教授为第一完成人、戴尅戎为第二完成人。戴尅戎认为，这样是公平的，医生们不断得到病人和家属的感谢和赞扬，而工程师的功绩更大，理应得到更大的赞扬。定制型人工骨盆获得上海市科技进步一等奖，郝永强教授为第一完成人，戴尅戎院士为第二完成人。戴尅戎说，这样公平，我年纪大了，苦活累活和近年来的骨盆手术都是郝永强完成的。
一段颈椎的“私人定制”
32岁的小彭来自武汉，当他找到上海第九人民医院骨科主任赵杰教授时，还必须依靠头颈胸支具的固定保护，才能保持坐立及站立姿势——巨大的肿瘤侵占了他的第2～5颈椎椎管，并且“蔓延”至第1～6颈椎左侧，已导致颈3椎体骨折，颈2、4椎体也破坏严重，整个颈椎已丧失了可靠的骨性支撑。
小彭的颈部肿块虽属于良性的神经源性肿瘤，但肿瘤巨大，累及范围太广，且包绕颈动脉、椎动脉。既要完整切除肿瘤，又要进行上颈椎重建，治疗难度极大。
赵杰主任带领脊柱外科团队，与神经外科、口腔颌面外科、麻醉科、耳鼻喉科、血管外科等科室进行多次联合讨论，最终确定“前后包抄”、分两期手术切除肿瘤：一期抄“后路”——经颈后入路切开显露并手术切除绝大部分肿瘤；二期走“前路”——劈开下颌骨，清除前侧与前外侧的残余肿瘤。
两期手术都是长时间的“接力赛”。一期手术耗时15个小时，由赵杰和神经外科郭智霖教授操刀。术后，小彭的脊髓压迫完全解除，并初步重建了颈椎的稳定性，四肢肌力和感觉迅速恢复。二期手术时，赵杰带领的脊柱外科团队，由口腔颌面外科医生助阵，神经外科护航，掀起小彭的舌根等咽前组织，将前侧与前外侧被侵犯的椎体一并切除。
二期手术除了扫荡“余孽”，更重要的目的是解决颈椎重建难题：此次切除的椎体累及节段长度超过6厘米，上颈椎局部结构复杂，单纯应用传统的髂骨植骨重建，会有骨量不足、支撑力量薄弱等问题。如果应用传统的长节段钛网植入支撑，又存在固定困难、稳定性不足、失败率高等缺点。
赵杰主任想到了3D打印技术。经过医工交互团队的反复讨论，大家一致认为只有应用3D打印技术设计和制作的个体化内植物支撑，才能实现颈椎有效重建。于是，赵杰和3D打印团队开始为小彭“量体裁衣”。
他们前后耗时2周，通过3D打印技术直接打印出小彭颈椎和血管的全尺寸模型，并通过计算机模拟椎体的病灶切除范围，设计、制造出与之相匹配的个体化人工椎体，还在模型上反复模拟了植入手术。
3D打印机发射出温度极高的电子束，迅速按设计融化金属粉末，一点一点、一层一层完成金属小颗粒的堆叠和熔合。打印完成后，清除未熔合的粉末、抛光、清洗、标号、消毒，一段约6.5厘米长、包含2节半椎体、形状特殊的网格状中空人工钛合金颈椎出现在眼前（图4）。个性化定制的颈椎假体完工后又在颈椎3D打印模型上进行了反复的模拟安装。
图4 ① 第1~6颈椎巨大肿瘤；②在3D打印标本上设计手术切除范围；③ 3D打印定制假体的设计、制作与试安装；④术后X线片；⑤ 术后一年半，在远洋船上担任船工
二期手术中，在与神经外科共同完成肿瘤清扫后，赵杰教授为小彭植入了这段跨越3个椎体的定制颈椎假体，随后由口腔颌面外科医师负责在这段人工椎体上覆盖肌瓣，保护咽后壁组织。这次手术耗时17个小时，获得圆满成功。
手术后小彭的四肢感觉和肌力改善，术后2周就可以佩戴头颈胸石膏下地行走，术后3周顺利出院。术后3个月，小彭再次返院复查，CT检查显示，3D打印的人工椎体已经与周围骨质完全融为一体，磁共振检查显示，小彭的颈部无肿瘤残留及复发。术后一年半，小彭已在远洋轮上担任船工。
这个病例显示了3D打印技术在脊柱外科领域的突破：除制作模型用于确定切除范围、设计假体和模拟手术之外，更能一步到位直接打印出所需假体并保证术中顺利植入人体，实现完美的解剖重建。为高难度、高风险的复杂脊柱修复重建提供了一个新范例。
3D打印医学应用的发展和延伸
上海交通大学医学院附属第九人民医院于上世纪80年代后期开始与上海交通大学机械工程系合作，将3D打印技术应用于骨科个性化植入物开发领域，早期应用为制造医疗模型、在模型上进行假体设计、手术规划和在模型上进行假体模拟安装演练等，而最终的假体仍然依靠常规机械。
随着金属3D打印技术的发展，上海九院对金属3D打印直接制造植入物进行了大量试验研究，验证了3D打印钛结构的力学性能、多孔钛结构的骨整合效果，并找到了最适合骨生长的孔隙率。
2014年，上海九院添置了金属3D打印机，从而实现在3D打印病模型、手术导板的基础上，又使用金属3D打印技术直接打印出精确设计的假体，一气完成了骨与关节病变精确切除、假体精确设计、制作、安装的全过程。实现了个性化假体在形态、力学、生物学三方面的适配。在这些病例中，九院采用了三位一体的3D打印应用模式，3D打印技术被用于制造1:1医疗解剖模型、3D打印导板，以及个性化金属假体的直接制造。
此后，上海九院在髋关节、膝关节、腕关节、踝关节、胸骨等复杂骨科手术中又多次应用了3D打印的个性化金属植入物，并向口腔科、眼科、整形科、神经外科、耳鼻喉科等扩大应用。通过多年的研究与应用实践，上海九院和上海交通大学合作培养了大量医工交互的人才，形成了“医工合作”个性化治疗团队，成立了接诊中心、生产与后处理中心。
九院历来重视国际前沿技术医学应用与临床转化，在医学3D打印技术、组织工程、干细胞等领域以及这些技术的整合应用方面，一直处于国际先进，部分国际领先的水平。2013年，成立医学3D打印创新研究中心，重点围绕医学3D打印技术进行研发和转化，以建设成为一个“医工结合”、为临床医生和患者服务的创新医疗器械和技术研发中心和临床转化平台。随后，在戴尅戎院士和郝永强教授带领下，中心以临床需求为导向、快速实现临床转化为宗旨，秉承数字化、个体化、精准化和网络化的先进医疗理念，建成国内一流的3D打印医工交叉研发基地、医学应用示范基地、科研成果转化、学术交流、人才培养基地。
戴尅戎院士团队利用医学3D打印技术制备的个性化术前模型、手术导板和植入体”三位一体”实现了骨肿瘤的精准切除和个性化功能重建，使得该领域的临床技术达到国际领先水平。
戴尅戎院士认为，结合组织工程技术的生物打印是3D打印技术未来发展的下一个重要方向。实际上，戴尅戎团队已在这一领域进行了近十年的努力，已 “打印”出具有活性的股骨头和关节软骨，并在动物实验中取得活体移植的初步成功（图五）。
图5① 3D生物打印羊股骨头，在体培养10周后；②组织切片显示打印的股骨头软骨层与软骨下骨生长良好
戴尅戎院士表示，如果在打印材料中加入干细胞和相应的生长因子，打印出的产品能发育成为具有生物活性的组织甚至脏器，例如皮肤、角膜、支气管、膀胱、肝脏、肾脏、骨、软骨……等等，将为再生医学和药物筛选的发展作出不可估量的贡献。
来源：上海第九人民医院
