達可替尼是一種口服、不可逆、泛HER家族二代小分子TKI，ARCHER1050全球、III期、隨機對照臨床研究已顯示，與吉非替尼，達可替尼一線治療可顯著延長EGFR突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。但其對腦轉移灶的療效尚不確切。4月16日，通過檢索日本科學技術信息集成系統（J-STAGE），發現一項發表於Intern Med 雜誌上的病例報告介紹了一例EGFR突變陽性NSCLC老年患者使用達可替尼治療多發性腦轉移灶方面的經驗。該病例報告表明，達可替尼對於肺癌腦轉移患者或是一種有效的治療選擇。
病例簡介
該患者是一位67歲的老年女性，在2015年10月被診斷為IV期、EGFR突變NSCLC。患者一線使用阿法替尼治療約一年。2016年11月，核磁共振成像（MRI）檢查顯示有多發腦轉移灶。2016年12月進行了全腦照射（WBI）之後病灶消失。隨後，患者使用了多種細胞毒性化療藥物，並使用多西他賽聯合雷莫蘆單抗作為五線治療方案，進行了八個週期的治療。
圖1 腦MRI顯示達可替尼對腦轉移性病灶有顯著療效
2019年7月，MRI顯示患者存在進行性腦轉移灶（圖1A），但該患者沒有出現腦轉移相關的臨床症狀，ECOG-PS評分為0，患者接受了達可替尼（起始劑量45 mg）作為六線治療，由於腹瀉反應，藥物劑量在兩週內兩次減量，最終降至15 mg。在15 mg治療劑量下，患者腹瀉症狀減輕，持續接受治療。經過2個月治療後，MRI幾乎檢測不到所有腦部病變（圖2B），且顱外其他臟器均未轉移。可見達可替尼可有效控制肺癌顱內和顱外的病灶。目前，該患者已接受達可替尼治療5個月。
討論
該病例報告首次介紹了達可替尼對EGFR陽性NSCLC患者腦轉移病灶的療效。在ARCHER 1050 III期臨床研究中，與吉非替尼相比，達可替尼作為一線治療可顯著改善EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的PFS[1-2]。由於該研究排除了腦轉移患者，因此達可替尼治療中樞神經系統（CNS）轉移的療效尚不清楚。但值得注意的是，在ARCHER 1050研究中，達可替尼組的耐藥患者只有1例發生了腦轉移，而吉非替尼組11例患者發生腦轉移。
給予雄性Long-Evans大鼠單次口服 [14C]放射性標記的達可替尼（4.98 mg/kg）後，可檢測到達可替尼衍生的放射性[14C]持續48小時，並可穿過血腦屏障、腦組織和腦脊液（輝瑞公司提供的未發表結果/研究者手冊）。此外，在患者來源的膠質母細胞瘤異種移植模型中，達可替尼也顯示出抑制腫瘤生長的作用[3]。這些數據表明，達可替尼在小鼠和大鼠中具較好的血腦屏障通透性。一小部分膠質母細胞瘤患者使用達可替尼，儘管療效有限，但仍可看到顯著的獲益[4]。因此，證據表明達可替尼可能對治療人的腦轉移病變有效。
在本例中，即使早期達可替尼的劑量減少到15 mg，但仍表現出顯著的抗腫瘤作用。由於進行過WBI治療的腦轉移患者藥物治療相對困難，假設患者之前的WBI對血腦屏障有損傷[5]，而分子量較小（469.94道爾頓）的達可替尼則可能很容易穿過血腦屏障[6]。
因此，對於晚期腦轉移NSCLC患者，達可替尼或是一種可行的治療策略。期待未來更多的數據證實達可替尼在廣泛腦轉移患者中的療效。
參考文獻
1. Wu YL, Cheng Y, Zhou X. Dacomitinib versus gefitinib as first line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 18: 1454-1466, 2017.
2. Mok TS, Cheng Y, Zhou X. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR Activating Mutations. J Clin Oncol 36: 2244-2250, 2018.
3. Zahonero C, Aguilera P, Ramírez-Castillejo C. Preclinical Test of Dacomitinib, an Irreversible EGFR Inhibitor, Confirms Its Effec tiveness for Glioblastoma. Mol Cancer Ther 14: 1548-58, 2015.
4. Sepúlveda-Sánchez JM, Vaz MÁ, Balañá C. Phase II trial of da comitinib, a pan-human EGFR tyrosine kinase inhibitor, in recur rent glioblastoma patients with EGFR amplification. Neuro Oncol 19: 1522-1531, 2017.
5. Van Vulpen M, Kal HB, Taphoorn MJ. Changes in blood-brain barrier permeability induced by radiotherapy: implications for timing of chemotherapy?. Oncol Rep 9: 683-8, 2002.
6. Fidler IJ, Yano S, Zhang RD. The seed and soil hypothesis: vascularization and brain metastases. Lancet Oncol 3: 53-7, 2002.
END
