对于新冠肺炎的药物治疗一直饱受争议。3月18日，国家呼吸疾病临床研究中心王辰、中国医学科学院曹彬及武汉金银潭医院张定宇共同通讯在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM ）上公布了治疗重症COVID-19成人住院患者的临床试验结果：
与常规治疗相比，未观察到洛匹那韦-利托那韦治疗有益。
洛匹那韦-利托那韦治疗重症COVID-19成人住院患者的试验
近日，广州市第八人民医院感染科副主任李凌华、重症医学科主任邓西龙和党委副书记张复春在《细胞出版社（CellPress)》的新期刊《Med》上公布了在该院进行的洛匹那韦/利托那韦或阿比多尔临床试验结果。该研究（NCT04252885，名为ELACOI）是一项探索性随机（2：2：1）对照试验，评估了洛匹那韦/利托那韦或阿比多尔单药治疗轻度/中度COVID-19患者的疗效和安全性。
DOI: 10.1016/j.medj.2020.04.001
该研究成功纳入86例轻度/中度COVID-19患者，其中34例随机分配接受洛匹那韦/利托那韦治疗，35例接受阿比多尔治疗，17例未接受抗病毒药物作为对照。三组的基线特征具有可比性，主要终点（SARS-CoV-2核酸的转阴速率）相似（P>0.05）；次要终点（退烧率、缓解咳嗽或第7天或第14天胸部CT改善）无差异（P>0.05）。在第7天，洛匹那韦/利托那韦组中8例患者（23.5％），阿比多尔组中3例患者（8.6％）和对照组中的2例患者（11.8％）的临床状况从中度恶化为重度/危重（P=0.206）。总体而言，洛匹那韦/利托那韦组的12例患者（35.3％）和阿比多尔组的5例患者（14.3％）在随访期间发生了不良事件，对照组未出现明显不良事件。
与支持治疗相比，洛匹那韦/利托那韦或阿比多尔单药治疗对改善轻度/中度COVID-19住院患者的临床结局收效甚微。
洛匹那韦/利托那韦与阿比多尔
洛匹那韦是HIV-1蛋白酶抑制剂，通常与利托那韦合用，以抑制细胞色素P450，增加洛匹那韦的半衰期。过去10年中，洛匹那韦/利托那韦已被证明对HIV-1疗效良好且副作用有限。有报道称，洛匹那韦在Vero细胞中对MERS-CoV有抗病毒活性（EC50=8µM）。此外，尽管缺乏有效的疗效评估，但与111例既往接受利巴韦林治疗相比，在症状发作后的21天中，洛匹那韦/利托那韦组合与41例SARS患者的不良临床结局（急性呼吸窘迫综合征或死亡）显着减少相关（2.4％vs.28.8％（P=0.001）。
根据体外测试和以往的临床试验证明其对其他冠状病毒有效，因此，洛匹那韦/利托那韦被视为治疗COVID-19的一种选择。阿比多尔是一种血凝素抑制剂，可以有效地阻止流感病毒与宿主细胞融合。此外，它还可以诱导免疫系统产生针对病毒复制的内源性干扰素，增强巨噬细胞的吞噬功能，并激活自然杀伤细胞。据报道，阿比多尔对所有流感病毒株（甲型、乙型和丙型），特别是甲型流感病毒（H1N1、H2N2、H3N3）均有效，安全且副作用少。还有研究显示阿比多尔通过抑制SARS病毒的体外复制而具有直接的抗病毒作用。
临床疗效和安全性
广州市第八人民医院是COVID-19定点医院，广州COVID-19确诊患者中有80％以上在该医院治疗。该医院的探索性随机对照研究（ELACOI），初步评估洛匹那韦/利托那韦或阿比多尔单药治疗轻度/中度COVID-19患者的疗效和安全性。该试验计划招募125例患者，但由于广州新病例很少且有效控制，最终招募了86位患者。
临床试验流程
洛匹那韦/利托那韦组SARS-CoV-2核酸转阴的平均时间为9.0天（±5.0），阿比多尔组为9.1天（±4.4），而对照组为9.3天（±5.2），两者之间无统计学差异（P=0.981）（表和图2）。
SARS-CoV-2核酸转阴时间无差别
治疗7天后，洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔和对照组咽拭子中SARS-CoV-2核酸转阴率分别为35.3％（12/34）、37.1％（13/35）和41.2％（7/17），三组之间无统计学差异（P=0.966）（表）。
治疗14天后，洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔和对照组中SARS-CoV-2核酸转阴率分别为85.3％（29/34）、91.4％（32/35）和76.5％（13/17），三组之间无统计学差异（P=0.352）（表）。
在21天的随访中，三组治疗的咽拭子中SARS-CoV-2核酸累积转阴率没有统计学差异（图3）。
SARS-CoV-2核酸累积转阴率无差异
在其他次要指标方面，三组治疗在第7天和第14天的退热率、咳嗽缓解率和胸部CT成像改善率没有统计学差异（P>0.05）。在第7天，洛匹那韦/利托那韦组的8例患者（23.5％）、阿比多尔组3例患者（8.6％）、对照组2例患者（11.8％），从轻度/中度临床状态恶化为重度/危重临床状态，无统计学差异（P=0.206）（表）。
患者治疗临床结局
为了排除从发作到治疗的时间对临床状态的影响，我们比较了恶化为严重/严重临床状态[5天（IQR，2-8）]的患者与未恶化患者[4天（IQR，2-7）]从发作到治疗的时间，没有发现它们之间有任何显着差异（P=0.619）。
随访期间，洛匹那韦/利托那韦组中有12例（35.3％）患者发生不良事件，包括腹泻（9/34,26.5％）、食欲不振（5/34,14.7％）和ALT升高2.5倍以上（1/21,4.8％）。此外，阿比多尔组中有5例（14.3％）患者发生不良事件，包括腹泻（3/35,8.6％）和恶心（2/34,5.9％）。对照组未见明显不良事件。
值得注意的是，洛匹那韦/利托那韦组一位79岁的男性发生了严重的不良事件，其基础疾病包括糖尿病和高血压，在第3天出现严重腹泻。该患者退出了这项研究，并在随访期的14天内检测出SARS-CoV-2核酸阳性。该患者病情危重，接受了体外膜氧合（ECMO）。幸运的是，在本研究的观察终点，他康复了，并不再需要ECMO治疗。
特别注意，该研究有一定的局限性：首先，样本量很小。其次，该研究未招募重度或重度危重患者，也未纳入有很多并发症而使不良结果风险增加的患者，未开展多中心临床试验。第三，该研究并未完全双盲，可能在一定程度上影响结果。
尽管如此，作为一项前瞻性随机对照试验，该研究仍对临床应用洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔治疗COVID-19患者有参考价值。
参考资料：DOI:
10.1016/j.medj.2020.04.001
