瑞德西韋Ⅲ期臨床試驗宣告失敗，藥物有罪推定再顯威力
來源：藥智網|李天泉
根據今天英國《金融時報》和STAT的報道，在中國進行的瑞德西韋Ⅲ期臨床試驗結果已經出來，最終的結果將通過醫學論文正式發佈，目前尚未通過同行評議，但被世界衛生組織(WHO)不小心提前掛在了網上，發佈的摘要顯示，共有237名患者（159人用藥、78人對照）參與了這項試驗，其中18位用藥組、4位對照組患者因副作用停止治療。
從數字上看，用藥組死亡率略高（13.9%對12.8%）、不良反應率略高（65%對64%），但用藥組與安慰劑對照組沒有顯著性差異，也就是說吉利德的瑞德西韋沒能減少血液中的病毒，也沒能改善患者的病情或避免患者死亡，在數據披露後，吉利德的股價跌幅一度達到8.5%，創今年3月16日以來最大盤中跌幅。
這是在中國舉行的針對新冠病毒肺炎重症患者的Ⅲ期試驗，原計劃招募453例患者，由於受試者招募困難，本研究於4月11日宣佈提前終止。
雖然吉利德公司針對報道稱：這項研究由於受試者數量沒有達到目標，數量不足，無法得出有意義的最終統計結論。但無疑成功的希望越來越渺茫了。
瑞德西韋（Remdesiver），又被稱為“人民的希望”，今天，希望破滅了，雖然很失落，但對一個專業人員來說，瑞德西韋的失敗、無效又在情理之中。科學上，直覺往往不可靠，你以為相當靠譜的藥物，卻經不起嚴格考驗。不僅瑞德西韋，曾經寫入新冠治療指南的“有效藥物”——阿比多爾、克力芝(洛匹那韋/利托那韋)，後來的臨床試驗結果都沒能顯示出療效。
甚至，美國最新的一項研究表明，備受推崇的羥氯喹沒有療效，反而會增加死亡風險。NIH（美國國立衛生研究院）最新版《新冠病毒疾病治療指南》中不建議在臨床試驗之外使用羥氯喹/氯喹，瑞德西韋等藥物。
筆者早在2月2日該藥臨床試驗尚未開始時就寫了“Remdesiver不是新冠病毒有效藥物”一文，引起部分讀者爭議，筆者不是神算子，並不能預測到臨床試驗結果，而是僅僅通過專業常識——藥物的“有罪推定”原則，得出的結論。
什麼叫藥物的有罪推定原則呢？
我們都知道現代法律實行的是無罪推定，如果沒有充分的證據證明嫌疑犯有罪，那就得無罪釋放，寧願錯放，也不可誤傷好人，哪怕實際可能有罪。
而對於現代藥物則恰恰相反，實行的是“有罪推定”，即在未得到充分驗證之前，先假定一個藥物是有害的、無效的，需要其自證清白。如果沒有證明有效，就認為不是有效藥物，寧願錯殺，也不可放過，哪怕實際可能有效。
為何要實行有罪推定，寧可“錯殺無辜”，也要將人類疾病剋星先入為主的當成“壞人”呢？
我們先來看看歷史。在世界幾千年文明史上，藥物的“有罪推定”原則也不過只有短短几十年。
話說1962年前的美國，也與其他國家一樣，藥品監管非常寬鬆，藥物有效沒效，藥商自己說了，草草做點研究，就可宣稱有效，針對各種疑難雜症的神藥層出不窮。
那FDA在幹什麼呢，當時FDA的職責只是保證藥物的安全，正是由於FDA凱爾西博士的堅守，讓有安全性問題的藥物“反應停”未能進入美國市場，避免了美國像歐洲一樣產生成千上萬的海豹肢畸形嬰兒。
由於在“反應停”事件中的卓越表現，FDA樹立起了自己的權威，美國國會於1962年趁勢通過了《科夫沃-哈里斯修正案》，也稱為“1938年《聯邦食品、藥品和化妝品法案》的KH修正案”。法案最核心的條款就是：所有藥物的上市申請都必須包含藥物安全性、有效性的“實質性證據”。
那如何才算實質性的證據呢？不是“臨床實踐”的證據，而是“臨床試驗”的證據，通常需要隨機、雙盲、對照、大樣本臨床試驗，可參見拙作“藥物有效性誰說了算？瑞德西韋臨床試驗超牛科普！”。
1962年作為分水嶺，藥物的現代監管制度開始形成，藥物的“有罪推定”原則開始廣泛應用，美國不但對於新申報藥物如此要求，對於1962年前已上市藥物也來個“藥物再評價”，對有效性沒有實錘證據的藥物撤銷上市資格，總共重新評價3443個藥物，其中2252個有效，1015個無效，167效果未定，無效率達30%。同時，將一些“包治百病”的藥物侷限用於某一適應症。
而我國尚未經歷類似的“藥物再評價”，藥品市場上沒有經過嚴格的臨床試驗，甚至壓根沒進行過臨床試驗的藥物也不在少數。目前國內開展的一致性評價只針對化學仿製藥，其他大量藥物還有待開展再評價。筆者也是一個執業藥師，看病時，常常在醫生開了處方後，剔除自我判斷為無效的藥物，再去藥店購藥。
這不是我吹毛求疵，不信聽聽兩位局長怎麼說：
2016年2月，在國務院新聞發佈會上，時任國家藥監局局長的畢井泉反問道：“我們過去對安全強調的多，對有效性強調的少，如果是無效，那藥品還有存在的必要嗎?”
安全無效的藥品不但被批准上市，還皇而堂之地進入了醫保目錄。今年3月，現任國家醫保局局長鬍靜林在《求是》雜誌發表文章，直截了當地指出：“長期以來，醫保藥品目錄內安全無效的‘神藥’盛行，‘只進不出’，影響群眾獲得優質藥品服務”。
兩位局長的正式發聲，卻未必能夠將安全無效的藥物清退出市場，無效藥物退市是共識，但什麼樣的藥算是無效藥物呢？意見卻未必一致。我們須把“藥物有罪推定”這個專業常識，轉化成大眾的共識。
要形成共識，首先要加強認識，需要知道為什麼要對藥物進行“有罪推定”，背後的邏輯又是什麼。我試著查了一下資料，沒有找到相關論述，筆者不才，嘗試通過“四性”來系統梳理選擇“有罪推定”的理由：
一從有效性看：沒有驗證之前，侯選藥物有效是極小概率事件，而選擇大概率事件才是明智之舉。
以屠呦呦他們研究抗瘧藥為例，研究了超過2000種的中藥，發現其中的640種可能有用，但最終只發現並驗證了一種藥物——青蒿素。
即使一個藥物經過系統的臨床前研究，體外試驗，動物試驗證明安全有效，但也只有約十分之一的機會通過臨床試驗，成功上市。面以如此小的成功機率，瑞德西韋的失敗也就在情理之中了。
在一個藥物有效性沒有得到驗證前，您是願意衝著1%的小概率可能性來用藥，還是憑著99%的大概率無效而拒絕用藥呢？
二從安全性看：沒有驗證之前用藥，弊遠大於利，是藥三分毒，通常藥物毒性與有效性相伴而行，而絕對安全相伴的卻常常是無效。“毒副作用尚不明確”並非代表沒有副作用；純天然也並不等於無毒無害（鶴頂紅也是純天然的）。所以我們一是先假定有害，讓其自證清白，二是沒有驗證其有效性前，不去冒“有害”的風險，否則就可能賠了夫人又折兵。
三從經濟性看：如果採用無罪推定，把可能有效的藥物都當成有效藥物，那作為一個新藥研究者，既然能“宣稱有效”，何必去“驗證有效”；作為一名監管者，“宣稱有效”容易，“驗證無效”太難，監管者既無能力，也無職責去驗證藥物有效性；而作為使用者，“驗證有效”的藥物被“宣稱有效”的藥物所遮掩，無從選擇，整個社會的醫療成本大增、民眾健康大損。
四從專業性看：醫藥專業性太強，信息不對稱，難以理解，容易上當。
其實大多數產品都存在有效性、安全性和經濟性問題，但對於普通用品，消費者自身就能對這三性進行基本判斷，更重要的是在選擇失誤後，會導致直接的不良結果，有了這個反饋、淘汰機制，即便是寬鬆的監管問題也不大，犯不著都採用“有罪推定”原則，以小人之心度君子之腹。
但對於藥物，作為使用者，看似擁有對有效藥物的選擇權，但由於疾病和藥物的複雜性，單個醫生和患者都很難對藥物的有效性作出正確判斷（但常常高估自己）,再加上醫生和患者的利益差異,一個安全無效的藥物，每年銷售數億元，也不足為奇。長此以往，良幣驅逐劣幣，“驗證有效”的藥物被“宣稱有效”的藥物所淹沒，“神藥”橫行。
因此無論從安全性、有效性、還是從經濟性、專業性來看，對於現代藥物採用“有罪推定”比採用“無罪推定”更為合理、安全、經濟。
瑞德西韋是全球第一個進行隨機、雙盲、對照大樣本臨床試驗的抗新冠病毒藥物，正如“真正的勇士敢於直面慘淡的人生，敢於正視淋漓的鮮血”，真正的藥物不會憑藉些許研究結果就徑直宣佈“有效！有效！就是有效！”，而是敢於直面嚴苛的試驗，敢於正視失敗的結局。
瑞德西韋，本次臨床試驗雖然失敗了，我們依然向你致敬！向吉利德公司、向研究者、向參與試驗的患者致敬！
責任編輯：聽白
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