药品委托生产出问题了谁负责？国家药监局“指挥棒”来了

文 | 健识局 申海晶

编 | 健识局 严冬雪

国庆假期刚过，国家药监局就又放出大招。

10月9日，国家药监局发布《药品委托生产质量协议指南（2020年版）》（简称“指南”），旨在规范药品委托生产，确保药品质量安全。

作为《药品管理法》《药品生产监督管理办法》等的进一步补充，上述文件对药品上市许可持有人和受托生产企业在药品质量保证方面须履行的义务做出了更加细致的界定和规范。在促进药品生产监管力度升级的同时，也将促进颠覆性监管规则的进一步落地。

近年来，在国家鼓励药械创新的大方向之下，大批专注新药研发的企业涌现，跨境委托生产也并非新鲜事。

毫无疑问，上市许可与生产许可分开后，市场的灵活度将大大增加，在全生命周期监管，责任更加集中的情况下，药品质量也更有保障。然而对于具体持有人来说，如果不能更好地把好质量关，也很可能因为委托生产企业不符合GMP等问题而吃大亏。

可以看到，2020年3月份，美国新基的紫杉醇白蛋白（现已被施贵宝收购），就曾因为其在境外的委托生产企业被中国国家药监局飞检查出不符合GMP要求，而遭到产品暂停进口、销售、使用，被取消第二批国采中选资格等一系列打击。直接市场损失就在亿元以上，负责其中国市场推广的百济神州股价也一度大跌。

在新修订的《药品管理法》及其配套文件相继落地之后，中国医药监管已经进入了新纪元。药品上市许可与生产许可分开的基础上，委托生产的情况也将大幅增加。监管趋严之下，委托生产的风险也越显突出。

上述指南对减少类似惨剧的发生有重要意义。而随着相关政策落地，中国医药监管模式和市场格局也将彻底颠覆。

主体责任明确

中国药品生产质量管理趋严

指南明确指出，在签署协议时，应明确双方在履行药品GMP规定、确保药品质量中需要承担的法律责任——持有人依法对药品生产全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责。

也就是说，持有人需要对药品质量负总责，这也与新修订的《药品管理法》中对持有人主体责任保持一致。

事实上，在药品委托生产过程中，药品出现质量问题，究竟该由谁来负责，一直是业界争论的话题。

在行业一个经典案例中，广东怡康制药委托韶关市居民制药生产抗骨增生片，结果中间由于受委托企业存在中西药生产交替共线，清场不彻底等问题，抗骨增生片与氯芬黄敏片发生了交叉污染。最终两家企业都被收回了GMP证书。

也曾有人主张如果是生产不符合GMP等原因造成的问题由受委托企业负责，如果是产品配方问题由委托方负责。

药监部门相关负责人接受媒体采访时表示，厘清持有人和受托企业之间的质量安全责任也是核心问题之一。上述指南给出的权威指导，既是与国际接轨，也有助于充分落实质量安全责任。

在上市、生产许可解绑之后，无论是出于优化资源配置、避免重复建设的考虑，还是处于优势互补，提高产能的考虑，委托生产市场都将持续扩大。这也为在仿制药大淘汰中落败的企业提供了一线生机。

前期试点数据显示，截至2018年9月底，北京、天津、河北等10个试点省市收到的1118件持有人申请中，约有35.1%选择合同生产，其中生产企业占38.1%；约有35.9%明确表示不考虑新建厂房或生产线，另有一部分申请主体表示暂不考虑新建厂房或生产线。

拟承接合同生产的企业中，也约有53.3%有意向发展成为国际流行的合同生产组织。

在明确主体责任的情况下，上市许可持有人也势必加入到规范质量管理的行列。这也意味着，中国药品生产质量管理规范程度将整体提高。

委托风险凸显

大批企业被收回GMP证书

随着监管重心从事前转向事中事后监管，以及境外飞检的增加的情况下，上市许可持有人与生产分开后，质量风险也在增加。

可以看到，因GMP不符合规定，已有大批药企被责令整改，甚至直接收回GMP。

其中，政策风向刚刚转移的2018年最惨烈，全国共有236张GMP证书被收回。另据国家药监局公开数据，当年还有4443家企业被责令整改。

对于委托生产者来说，生产企业GMP不符合要求频频被查处的背后是痛失市场利好的巨大的风险。以紫杉醇白蛋白为例，表面上看相关方只是失去了上亿元的收入，实际上，在带量采购推波助澜，石药、恒瑞、齐鲁合力围剿之下，一年后，其失去的是原本拥有的，对这一市场绝对主导权。

而在合作方质量管理疏忽的情况下，痛失市场利好的委托方也不止施贵宝和百济神州。

因此指南中，除了强调委托方（持有人）的主体责任，要求其在委托生产期间，对受托生产的全过程进行指导和监督外，也明确了对受委托方的要求，包括：

另据药监部门相关解读，指南所说的质量协议，并不是商业协议，更多是日常监管和执法检查的依据。质量协议也需提交，相关法定责任和约定责任的履行，将受到药监部门督促。

可以预见，在新的全过程、全生命周期监管模式中，药品生产过程将越来越规范，不能满足要求的企业将被淘汰。