直接口服抗凝劑（DOAC）自上市以來，在非瓣膜性房顫患者的卒中預防中的使用愈加廣泛。但其帶來的出血事件風險仍需關注，尤其是與其他抑制其代謝或吸收途徑的藥物聯用時，如CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）抑制劑。近日，發表在JAMA Network Open上的一項研究，對DOAC與兩類藥物聯用時的出血風險進行了比較。
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研究設計
該研究是一項真實世界觀察性隊列研究，基於美國人群數據，通過索引處方，篩選了2010年10月19日至2015年6月30日之間48,442例使用達比加群、利伐沙班或阿哌沙班的非瓣膜性房顫患者，並於2015年10月1日進行最終隨訪。分析僅限於無腎病史且接受標準劑量DOAC治療的患者。
將聯合使用DOAC和維拉帕米或地爾硫䓬的患者作為治療組，同使用氨氯地平或美託洛爾聯合DOAC的患者作為對照組進行比較。主要結局為總體出血率，次要結局包括消化道大出血、中度出血和輕微出血。
在篩選的48,442例患者中，考慮納入和排除標準後，將1764例接受維拉帕米或地爾硫䓬聯合DOAC治療的患者與3105例接受氨氯地平的患者進行了對比分析，將1793例接受維拉帕米或地爾硫䓬聯合DOAC治療的患者與3224例接受美託洛爾的患者進行了對比分析。由於排除了先前的藥物使用者，這些隊列人數略有不同。
研究結果
根據比較結果，大約60%的患者年齡在65歲以下，且多為男性，但在不同的治療組中有所不同。接受利伐沙班或阿哌沙班治療的患者總體出血發生率相似，與是否聯用氨氯地平或美託洛爾，及維拉帕米或地爾硫䓬無關。
表1 DOAC與維拉帕米/地爾硫卓及氨氯地平聯用時的不良出血事件數量和發生率
表2 DOAC與維拉帕米/地爾硫卓及美託洛爾聯用時的不良出血事件數量和發生率
在接受達比加群治療的患者中，聯合維拉帕米或地爾硫䓬的總出血率比聯合氨氯地平高52％（HR, 1.52; 95％CI: 1.05-2.20），比聯合美託洛爾高43％（HR, 1.43; 95％CI: 1.02-2.00）。與聯合美託洛爾相比，達比加群聯合維拉帕米或地爾硫䓬帶來的總體出血率更高（291.3 vs 199.7/每1000人年）。在接受達比加群聯合維拉帕米或地爾硫䓬治療的患者中，與聯合美託洛爾相比，除輕微出血外，所有出血類別的HRs均有統計學顯著增加：總體出血（HR, 1.43; 95％CI: 1.02-2.00），總體胃腸道出血（HR, 2.32; 95％CI: 1.42-3.79），大量/中度出血（HR, 3.32; 95％CI: 1.54-7.16），大量/中度胃腸道出血（HR, 5.49; 95％CI: 1.67-18.03）和輕微胃腸道出血（HR, 2.33; 95％CI: 1.42-3.82）。
表3 DOAC與維拉帕米或地爾硫䓬，同與氨氯地平或美託洛爾聯用的比較結果
敏感性分析顯示，與維拉帕米和地爾硫䓬聯用時，達比加群所帶來的出血風險增加了50％~100％，阿哌沙班或利伐沙班則沒有顯著結果。
這項研究提示，在腎功能正常的房顫患者中，達比加群與P-gp抑制劑維拉帕米或地爾硫䓬會聯用會增加出血風險。在選擇口服抗凝藥物時，臨床醫生可能需要考慮這些藥物的相互作用。
研究者說
達比加群是外流轉運體P-gp的底物。主要研究者Joshua Brown博士認為，P-gp抑制劑增加了前藥的生物利用度，導致活性代謝物的血清濃度增加，進而造成這一結果。其他中強度的P-gp抑制劑還包括胺碘酮、質子泵抑制劑，某些抗抑鬱藥和唑類抗真菌藥。
由於研究人員僅篩選了DOAC啟用前的6個月內（至少90天）服用維拉帕米、地爾硫䓬、氨氯地平和美託洛爾的患者，因此該研究的樣本量有限，並將維拉帕米和地爾硫䓬的數據合併在一起。
雖然從研究設計的角度來看，這種組合並不理想，但維拉帕米和地爾硫䓬均被歸類為P-gp抑制劑和中度CYP3A4抑制劑，具有相似的適應證，且在藥物相互作用機制方面表現相似。選擇氨氯地平和美託洛爾作為比較藥物，是因為它們不是P-gp或CYP3A4抑制劑，且可以提供與維拉帕米和地爾硫䓬類似的藥理途徑和治療作用。
因此，Joshua Brown博士建議，不論房顫患者的腎功能如何，臨床醫生在聯用中強度P-gp抑制劑或CYP3A4抑制劑時，可選擇除達比加群外的其他DOAC；如果必須使用達比加群，則考慮聯用不產生相互作用的藥物。
參考來源：
1. Phuong Pham, Stephan Schmidt, Lawrence Lesko, et al. Association of Oral Anticoagulants and Verapamil or Diltiazem With Adverse Bleeding Events in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation and Normal Kidney Function. JAMA Netw Open. 2020; 3(4): e203593.
2. Nicole Lou. An Unsafe Interaction Between Pradaxa and Common Meds — Study suggests drug-drug interaction regardless of kidney function. MedPage Today. April 24, 2020.
