4月28日，國際頂級期刊《自然》雜誌發表了華中科技大學 生命學院、教育部分子生物物理重點實驗室劉劍峰教授課題組聯合浙江大學基礎醫學院張巖課題組題為“Structural basis of GABAB receptor-Gi protein coupling”的研究論文，本研究突破性地鑑定了C類異源二聚體GABAB受體與G蛋白複合物的高分辨率冷凍電鏡結構，在世界上首次揭示二聚體GPCR偶聯G蛋白的新模式，對開發新型毒副作用小的GPCR變構劑藥物具有重要指導意義。
G蛋白偶聯受體（GPCR）是人體內最大的膜受體蛋白家族，在細胞信號傳導中發揮重要作用，也與人體疾病密切相關。GPCR是重要的藥物靶點，40%以上的上市藥物都是以GPCR靶點研發出來的。根據其相似性，GPCR可分為A、B、C和F等四種類型。GPCR通過偶聯G蛋白，作為核苷酸交換因子促進G蛋白從GDP形式轉換成GTP而激活下游信號。已有的研究表明，A，B和F類單體GPCR通過跨膜結構域（TM）6相對於TM3發生運動，使得Gα亞基的C末端在受體細胞內側的腔中相互作用。越來越多的證據表明，不同類型的GPCR可以形成二聚體或者多聚體，其中C類GPCR已被證明只能通過由兩個相同或相似的亞基組成的二聚體發揮作用。GPCR二聚體一次只能激活一個G蛋白，但這種非對稱激活的分子機制並不清楚。對該機制的闡明將豐富基於GPCR二聚體的新的分子藥理學理論，有助於建立新型的基於受體二聚體的高通量藥物篩選方法。
GABAB受體屬於C類GPCR，由GB1和GB2亞基組成異源二聚體，是重要的精神類疾病藥物靶點。該研究發現，與其他類別的GPCR不同，GABAB受體激活狀態下，兩個亞基跨膜區沒有發生TM6的外擴，只有GB2亞基發生TM3和TM5的微小移動，進而引起細胞內環（ICL）的變化，TM3和三個ICL形成一個淺槽來結合Gi蛋白。此外，實驗證明G蛋白與GABAB受體的結合是非常靈活的弱相互作用。如圖顯示，GABAB受體和G蛋白的結合，完全不同於其他類型的GPCR，顯示出GPCR二聚體不對稱激活G蛋白的獨特性。GABAB受體與G蛋白獨特的結合模式也進一步通過大量功能實驗得到了驗證，並且這種結合模式可能在其他C類GPCR二聚體中具有保守性。活化的G蛋白保留了活化G蛋白的所有預期構象變化：α5螺旋向外移動，螺旋結構域相對移動，打開核苷酸結合位點。Gi蛋白α5螺旋的C末端插入GB2亞基的長的ICL2和短ICL3之間，這種結合模式為GABAB受體的Gi/o選擇性提供瞭解釋，
為揭示GPCR產生功能多樣性的機制提供了結構基礎，首次提出G蛋白之間的空間位阻是導致GPCR二聚體只結合一個G蛋白的原因，解決了該領域研究的一大困惑。 圖為GABAB受體和G蛋白複合物冷凍電鏡結構(圖a)，GABAB受體結合G蛋白與A/B/F類GPCR結合G蛋白的比較 (圖b)。
劉劍峰教授和張巖教授課題組於2020年率先在世界上首次解析了高分辨率的不同狀態的GABAB受體異源二聚體冷凍電鏡結構，展示了GABAB受體激動劑的結合引起了GB1的VFT關閉，進而誘導了兩個亞基之間的TM界面重排，使得TM從非激活狀態的TM3-TM5/TM3-TM5界面轉換到激活狀態的TM6/TM6界面（Cell Research.，2020）。該項工作在之前的研究基礎上又進一步闡明受體通過GB1和GB2胞外區相互作用導致GB2“彎曲”而引起GB2跨膜區構象變化，從而偶聯G蛋白的新機制。其中亞基之間的TM6/TM6相互作用起到穩定GB2亞基“彎曲”狀態，進而穩定受體激活的作用。該工作是上一個工作的的延續，詳細地描述了GABAB受體由非激活到激活偶聯G蛋白的不同結構域的構象變化，對研究C類家族其他GPCR的激活具有指導意義。
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華中科技大學教育部分子生物物理重點實驗室定位於瞄準國際學科前沿和國家發展重大戰略需求，在重大疾病（心腦血管疾病、神經系統疾病）、重要生理功能相關基因、蛋白方面開展具有戰略性、前瞻性、開拓性的基礎與轉化研究，在本學科領域達到國際先進水平，成為本領域國際知名研究基地，以提高我國生命科學研究的綜合實力和國際影響力。
該實驗室以生物物理學、生物醫學工程國家重點學科為支撐，以分子生物物理為主要手段和特色,以人類重大疾病、重要生理功能基因發現為切入口，開展重要蛋白的結構功能及動態研究、信號傳導及基於重要疾病相關蛋白靶標的藥物研發，以及相關的生物物理新技術、新方法開發，實現基礎研究至臨床應用的轉化。
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素材來源：華中科技大學新聞網、教育部分子生物物理重點實驗室官網
