4月28日，国际顶级期刊《自然》杂志发表了华中科技大学 生命学院、教育部分子生物物理重点实验室刘剑峰教授课题组联合浙江大学基础医学院张岩课题组题为“Structural basis of GABAB receptor-Gi protein coupling”的研究论文，本研究突破性地鉴定了C类异源二聚体GABAB受体与G蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构，在世界上首次揭示二聚体GPCR偶联G蛋白的新模式，对开发新型毒副作用小的GPCR变构剂药物具有重要指导意义。
G蛋白偶联受体（GPCR）是人体内最大的膜受体蛋白家族，在细胞信号传导中发挥重要作用，也与人体疾病密切相关。GPCR是重要的药物靶点，40%以上的上市药物都是以GPCR靶点研发出来的。根据其相似性，GPCR可分为A、B、C和F等四种类型。GPCR通过偶联G蛋白，作为核苷酸交换因子促进G蛋白从GDP形式转换成GTP而激活下游信号。已有的研究表明，A，B和F类单体GPCR通过跨膜结构域（TM）6相对于TM3发生运动，使得Gα亚基的C末端在受体细胞内侧的腔中相互作用。越来越多的证据表明，不同类型的GPCR可以形成二聚体或者多聚体，其中C类GPCR已被证明只能通过由两个相同或相似的亚基组成的二聚体发挥作用。GPCR二聚体一次只能激活一个G蛋白，但这种非对称激活的分子机制并不清楚。对该机制的阐明将丰富基于GPCR二聚体的新的分子药理学理论，有助于建立新型的基于受体二聚体的高通量药物筛选方法。
GABAB受体属于C类GPCR，由GB1和GB2亚基组成异源二聚体，是重要的精神类疾病药物靶点。该研究发现，与其他类别的GPCR不同，GABAB受体激活状态下，两个亚基跨膜区没有发生TM6的外扩，只有GB2亚基发生TM3和TM5的微小移动，进而引起细胞内环（ICL）的变化，TM3和三个ICL形成一个浅槽来结合Gi蛋白。此外，实验证明G蛋白与GABAB受体的结合是非常灵活的弱相互作用。如图显示，GABAB受体和G蛋白的结合，完全不同于其他类型的GPCR，显示出GPCR二聚体不对称激活G蛋白的独特性。GABAB受体与G蛋白独特的结合模式也进一步通过大量功能实验得到了验证，并且这种结合模式可能在其他C类GPCR二聚体中具有保守性。活化的G蛋白保留了活化G蛋白的所有预期构象变化：α5螺旋向外移动，螺旋结构域相对移动，打开核苷酸结合位点。Gi蛋白α5螺旋的C末端插入GB2亚基的长的ICL2和短ICL3之间，这种结合模式为GABAB受体的Gi/o选择性提供了解释，
为揭示GPCR产生功能多样性的机制提供了结构基础，首次提出G蛋白之间的空间位阻是导致GPCR二聚体只结合一个G蛋白的原因，解决了该领域研究的一大困惑。 图为GABAB受体和G蛋白复合物冷冻电镜结构(图a)，GABAB受体结合G蛋白与A/B/F类GPCR结合G蛋白的比较 (图b)。
刘剑峰教授和张岩教授课题组于2020年率先在世界上首次解析了高分辨率的不同状态的GABAB受体异源二聚体冷冻电镜结构，展示了GABAB受体激动剂的结合引起了GB1的VFT关闭，进而诱导了两个亚基之间的TM界面重排，使得TM从非激活状态的TM3-TM5/TM3-TM5界面转换到激活状态的TM6/TM6界面（Cell Research.，2020）。该项工作在之前的研究基础上又进一步阐明受体通过GB1和GB2胞外区相互作用导致GB2“弯曲”而引起GB2跨膜区构象变化，从而偶联G蛋白的新机制。其中亚基之间的TM6/TM6相互作用起到稳定GB2亚基“弯曲”状态，进而稳定受体激活的作用。该工作是上一个工作的的延续，详细地描述了GABAB受体由非激活到激活偶联G蛋白的不同结构域的构象变化，对研究C类家族其他GPCR的激活具有指导意义。
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华中科技大学教育部分子生物物理重点实验室定位于瞄准国际学科前沿和国家发展重大战略需求，在重大疾病（心脑血管疾病、神经系统疾病）、重要生理功能相关基因、蛋白方面开展具有战略性、前瞻性、开拓性的基础与转化研究，在本学科领域达到国际先进水平，成为本领域国际知名研究基地，以提高我国生命科学研究的综合实力和国际影响力。
该实验室以生物物理学、生物医学工程国家重点学科为支撑，以分子生物物理为主要手段和特色,以人类重大疾病、重要生理功能基因发现为切入口，开展重要蛋白的结构功能及动态研究、信号传导及基于重要疾病相关蛋白靶标的药物研发，以及相关的生物物理新技术、新方法开发，实现基础研究至临床应用的转化。
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素材来源：华中科技大学新闻网、教育部分子生物物理重点实验室官网
