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作者：Lauren
導言：阿爾茨海默症一般是發生於老年人身上的一種腦變性疾病，因為其表現症狀多為記憶力衰退、失去說話能力，所以很多人稱阿爾茨海默症為老年痴呆症，但由於阿爾茨海默症的潛伏期特別長，所以很多人發現得了這種病的時候已經發展的比較嚴重了，所以早發現早治療顯得尤為重要。
阿爾茨海默症的廣為人知的特點就是，在大腦中有錯誤摺疊的澱粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白腫塊。然而，越來越多的人意識到，可能錯誤摺疊的澱粉蛋白和tau蛋白不是全部，血腦屏障（BBB）的改變也是神經退行性疾病的早期標誌。
血腦屏障的破壞程度與一個人經歷的認知功能障礙程度有關，但導致血腦屏障損傷的原因還尚不清楚，蒙塔古（Montagne）等人在《自然》雜誌上發表的文章指出：阿爾茨海默症主要遺傳風險因素就是載脂蛋白E4，載脂蛋白E4與血腦屏障的破壞有關。
載脂蛋白E基因（APOE）編碼了大腦中的一種主要的脂質轉運蛋白ApoE。APOE有三個主要的變異體：APOE2，APOE3和APOE4，與幾乎所有的基因一樣，人們攜帶兩個APOE拷貝，它們可能是同樣的變體，也可能是不同的變體。與更常見的APOE3變體相比，APOE4明顯增加患阿爾茨海默症的風險。攜帶一種APOE4變體的人患病風險可達4倍，攜帶兩種APOE4變體的人患病風險可達15倍。攜帶APOE4的人如果患有阿爾茨海默症，也會比那些沒有攜帶APOE4的人更早出現疾病的症狀。
攜帶APOE4的認知健康人群的腦脊液（包圍大腦和脊髓的液體）中發現了血漿中的蛋白質，這些人隨後會發展為阿爾茨海默症。這些蛋白質據推測是通過血腦屏障洩露出來的，這表明在認知功能下降前，屏障的完整性就被破壞了。來自小鼠模型和死於阿爾茨海默症患者的大腦中獲得的證據表明，血腦屏障的破壞是由周細胞（位於大腦的毛細血管壁中的細胞）退化引起的，周細胞通常通過防止構成內皮細胞（組成毛細血管壁的物質）連接破壞來保護血腦屏障。
是ApoE4自身導致早期阿爾茨海默症的血腦屏障障礙呢，還是它與Aβ和tau一起導致阿爾茨海默症的早期血腦屏障障礙還尚未明確，蒙塔古和他的同事開始著手解決這一知識缺口。研究人員根據人群的APOE狀態分組，使用一種動態對比增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging）去調查有健康認知或輕度認知障礙（阿爾茨海默症的前奏）人群的血腦屏障的滲透性。研究發現，那些認知健康和攜帶一份或兩份APOE4拷貝的人，在記憶和認知特別重要的兩個大腦區域（海馬體和海馬旁回）血腦屏障中有一個漏洞。在表現出輕度認知能力下降的APOE4攜帶者中，這種情況更為嚴重。
很明顯，這些影響早於海馬體和海馬旁回的任何組織缺損的跡象，證實了血腦屏障破壞是神經退化進程的一個早期的表達。血腦屏障的洩露與Aβ和tau集聚沒有關係，研究人員通過研究腦脊液的樣本和另一種腦成像技術正電子發射計算機斷層掃描（positron-emission-tomography）來評估Aβ和tau集聚。蒙塔古和他的同事發現，與APOE4攜帶者不同的是，健康認知APOE3攜帶者的血腦屏障是完好無損的。然而，APOE3攜帶者即使顯示出認知障礙，也比同等損傷階段的APOE4攜帶者的血腦屏障好很多。
接下來，蒙塔古等人研究了APOE4攜帶者中的分解是否與周細胞變性有關，為了支持這一觀點，研究人員發現與APOE3攜帶者相比，APOE4攜帶者腦脊液中的周細胞損傷生物標記物（已知的血小板源生長因子受體β（sPDGFRβ）的可溶性蛋白質）升高，攜帶APOE4的人體內高水平的蛋白質與血腦屏障洩露和認知障礙有關。sPDGFR升高與Aβ和tau無關。
研究人員尋找周細胞可能損傷的機制，他們專注於研究親環蛋白A（CypA）和基質金屬蛋白酶-9（MMP9） ，這兩種蛋白是參與APOE4驅動的周細胞損傷和血腦屏障分解的炎症途徑的一部分。輕度認知障礙的APOE4攜帶者的腦脊液中CypA和MMP9的水平高於認知功能正常的APOE4攜帶者和認知功能異常的APOE3攜帶者。再聲明一次，這種變化和Aβ或tau的增長無關。
最後，研究人員在體外從表達APOE3或APOE4的人類誘導多潛能幹細胞中產生周細胞，他們發現表達APOE4的周細胞比APOE3的周細胞分泌更多的CypA和MMP9，周細胞分泌的ApoE4（而不是ApoE3）激活了周細胞附近的CypA-MMP9通道，從而導致細胞自身死亡。ApoE4也能夠激活內皮細胞中的CypA-MMP9通道，這一通道易受ApoE4的有害影響。因此，周細胞和內皮細胞的損傷可能導致血腦屏障的滲漏。
基因變異體APOE4與阿爾茨海默病
這些觀察結果為APOE4提供了新的線索，這違背了人們普遍認為的這種基因變異只能通過促進Aβ和tau的集聚來導致阿爾茨海默症，相反，血腦屏障功能障礙可能解釋了為什麼APOE4攜帶者容易患上阿爾茨海默症。研究人員的發現可能也解釋了為什麼APOE4攜帶者在中風或創傷性腦損傷後的預後比攜帶其他APOE變異體的人員更差。然而，隨著阿爾茨海默症的進展，APOE4能夠使得Aβ和tau的清除率變慢，加劇了認知能力的下降。
更驚人的發現是，APOE4和APOE3攜帶者之間認知障礙的早期驅動因素存在差異。蒙塔古和他同事發現，在攜帶最常見APOE變體APOE3的人群中，CypA通道的激活和周細胞損傷可能與認知障礙無關。但是，在APOE3攜帶者中，是否血腦屏障的洩露是由與周細胞（例如，通過Aβ對內皮細胞的損傷）不相關的因素導致的，APOE攜帶者的認知功能障礙仍不明確。
在APOE2攜帶者中，血腦屏障的角色在當前研究中沒有評估出來，還是不明確。儘管APOE2與其他APOE變異相比，阿爾茨海默症的風險減少了，這應該不大可能是由於更具彈性的血腦屏障所致，因為APOE2載體有很高的微出血風險，這表明血管脆弱。
血腦屏障是否以及如何導致認知障礙仍沒有定論，是疾病過程導致的還是結果導致的？來自小鼠的證據表明，血液中的一些蛋白質，例如纖維蛋白，破壞了神經元間的突觸聯繫。但這些蛋白質在人腦中的致病作用還沒有得到證實。
不談這些問題，蒙塔古等人拓展了對APOE4如何促進認知障礙的理解，他們也表示，不同的APOE狀態能夠通過不同的機制促進疾病。更深層次的理解基因變異導致阿爾茨海默症可能被證明是治療這一普遍且無法治癒的疾病的更個人化方法的關鍵。
參考：
【1】https://www.nature.com/articles/d41586-020-01152-8
【2】https://www.nature.com/articles/s41586-020-2247-3
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