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腫瘤壞死因子的作用機制
腫瘤壞死因子（TNF-α）是人體產生抗感染的主要促炎細胞因子，它為宿主提供了必要的炎症反應保護。 然而，TNF-α的異常持續釋放可能導致自身免疫性疾病，如類風溼性關節炎（RA），牛皮癬等。 迄今為止，越來越多的證據表明，TNF-α是最原始的炎性細胞因子，它在自身免疫性疾病的發生和發展中起著決定性的作用。具有生物活性的TNF-α分子在體內以同三聚體的形式存在，並通過與細胞表面的三聚TNF-α受體（TNFR）結合而激活下游信號通路，導致受體三聚化和活化，進而觸發級聯反應而導致炎症。
TNFRII-Fc（同型二聚體可溶性人TNFRII受體-Fc融合物）與依那西普以無配體或結合形式存在及TNFRII（三聚體可溶性人TNFRII受體-C前肽融合體）的結構特徵
三價TNF受體的發展
為了開發功效更強、更有效的TNF拮抗劑，研究員們在該研究中構建並展示了三聚體TNFRII融合蛋白TNFRII-Trimer。之前一種新型三聚體可溶性融合蛋白，在哺乳動物（CHO）表達系統中成功表達，該蛋白具有I型膠原C-前肽從而可作為三聚體摺疊的Trail-Trimer。由於I型膠原蛋白是主要由兩條α-1鏈和一條α-2鏈組成的異三聚體三螺旋分子，而由三條α-1鏈組成的I型膠原蛋白的同源三聚體同型體僅存在於胎兒組織，纖維化，和人類癌症。為了測試TNFRII-三聚體是否可以作為同源三聚體的可溶性受體或生物活性融合蛋白成功分泌，研究員們首先開發了CHO細胞系並補充無血清細胞培養過程，由此可以產生大量的TNFRII-三聚體，從而得到從細胞培養基中高度純化的TNFRII-三聚體並用於進一步表徵。
TNFRII-Fc與TNFRII-Trimer的有效作用濃度
為了驗證體外三聚體TNFRII-Trimer的結構有效性和生物活性，研究者進行了一系列物理化學表徵，並將其與TNFRII-Fc進行了對比分析。 TNFRII-Trimer的結構研究顯示可溶性TNFRII-Trimer融合蛋白，實際上是二硫鍵結合的同源三聚體，由具有重糖基化的TNFRII和III型膠原C-前結構域組成。TNF-α基於L929細胞的生物測定證實TNFRII-Trimer能有效結合TNF-α，從而阻斷配體誘導的細胞凋亡。這為解決膠原引起的關節炎問題帶來了新的突破，併為下一代藥物設計提供了更好的生物平臺。
參考文獻
Locksley, R. M., Killeen, N. & Lenardo, M. J. Trivalent soluble TNF Receptor, a potent TNF-α antagonist for the treatment collagen-induced arthritis
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