改良版CAR-T成功应用于实体瘤,攻克“癌中之王”不是梦!

通过提取患者自身的免疫细胞,在体外进行基因改造和大量扩增后再重新回输至患者体内,这就是过继性细胞疗法;经过改造的T细胞不需要激活就能直接找到肿瘤细胞并发挥强大的肿瘤杀伤能力。

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在我们人体中存在着很多不同的细胞,虽然功能各异,但存在着很多相似的地方。肿瘤细胞也不例外,由于肿瘤细胞与正常细胞有很多共同点,导致我们很难正确的区分它们,如何找到只属于肿瘤细胞的特异性抗原是科学家一直努力的目标。而CAR-T疗法在攻击肿瘤细胞时会出现难以控制的攻击其他正常细胞,就这是我们所说的“脱靶效应”。

同时由于实体瘤中的肿瘤组织存在一圈免疫微环境,使得通过静脉输入的CAR-T细胞无法成功的接近肿瘤。这也导致了CAR-T为什么在血液肿瘤中效果显著,却始终无法攻克实体瘤。

来自贝勒大学医学院的研究人员将CAR-T细胞改良,成功研发出了新型的SmarT-Cell(智能细胞)。不仅能特异性的只攻击肿瘤细胞,而且在CAR-T的基础上持续时间更长!增殖能力更强!并且成功击退了癌症之王——胰腺癌!

相应的研究成果也于6月7日发表在《Cancer Discovery》(影响因子:24.373)上。

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为了正确的靶向胰腺癌细胞,研究人员在其周围的免疫微环境中找到了只属于胰腺癌特定的基因表达物质:肿瘤相关抗原PSCA、免疫抑制细胞因子TGF和IL4。有了它们,胰腺癌就仿佛装上了醒目的标志,一眼就能被认出来。然而有了这些还不够,我们还需要让T细胞能够识别这三个特定的物质。

因此研究人员找到了三个逆转录病毒载体,一对一的专门载着这三个靶点,向T细胞传递信息。同时,为了更好的接受逆转录病毒传递的消息, T细胞表面被同样安装了三个相对应的受体:接受PSCA的第一代CAR(下图A)、识别TGFβ的细胞因子受体TBBR(下图B)以及识别IL4的细胞因子受体ICR(下图C)。

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这三个受体不仅能帮助T细胞特异性的识别肿瘤细胞,本身也能阻止细胞凋亡,增加细胞的数量。

如此一来,能同时表达CAR、TBBR和ICR的T细胞就形成了SmarT-cell。不仅能识别胰腺癌细胞,还拥有更大的扩增能力、更久的持续时间和更强的肿瘤杀伤能力。

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那么新型的SmarT-cell到底有多厉害呢?

研究人员将它与控制T细胞(NT细胞)就肿瘤杀伤率、存活率和细胞数量进行了对比。结果显示SmarT完胜NT细胞。

在肿瘤杀伤率方面,SmarT有70%的有效率,而NT细胞只有10%左右,两者差距巨大。同时,SmarT也以近30% 的生存率超过了NT细胞。最后,随着时间的推移,SmarT细胞数量不仅没有减少,反而进一步的增加了。在这场比NT细胞的较量中,SmarT可以说是全方位的取得了胜利。

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在确定了SmarT的能力后,研究人员又提出了一个疑问,长期的存在于肿瘤周围SmarT还能这么有效吗?毕竟肿瘤细胞是如此的危险和险恶。

随后研究人员将三种单类表达的T细胞和SmarT细胞一起暴露在肿瘤组织周围35天。果然,SmarT仍然没有让我们失望。结果显示,任何一种单一表达的T细胞都逃不掉肿瘤的魔爪。但是团结就是力量,集结了三种表达物质的SmarT不仅成功的活了下来,还随着时间的推移大量的富集,从一开始的32%到达了最后的97%。

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在局部试验成功的SmarT随后又面临了一个更大的挑战:应用到小鼠模型上。

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近些年,胰腺癌已经夺走了肝癌“癌症之王”的称号。胰腺癌病情发展十分迅速,一经发现便已经是中晚期了,肿瘤迅速恶化和转移,5年生存率<1%,是预后最差的恶性肿瘤之一。苹果之父乔布斯也摆脱不了胰腺癌的噩梦。目前,手术切除和放化疗都无法取得显著的疗效,就连在多种恶性肿瘤中大放异彩的PD-1/PD-L1抑制剂对它也是无可奈何。

而Smart本身就是聪明的意思,在某种意义上也表示这是一种更加聪明的T细胞吧。

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