鄰居老王最近有點麻煩。
老王全名王富貴，身患二型糖尿病，近期，老王攜帶的降壓藥所剩無幾，於是，老王拿著藥盒直奔藥店而去，可是沒過多久老王感覺血糖不降反升而且呼吸也變得急促了起來。
是不是買到了假藥?
為什麼不同的廠商生產藥效會有如此差別?老王聽完，有點蒙圈。
其實，老王不知道的是，這就是中國製藥行業的“潛規則”。
中國醫藥行業的“潛規則”
所謂的“潛規則”那就是你當然不知道的規則。
在中國有很多如同老王一樣的患者，對中國製藥界的“潛規則”並不太瞭解——中國的化學藥品有95%以上的藥品都是仿製藥。
仿製藥，顧名思義，是一種在劑量、安全性和效力、質量、作用以及適應症上與原研藥相同的一種仿製品。
通常，原研藥的專利保護期過去之後，國家為了降低這些原研藥的市場價格，各個國家都開始開放仿製藥市場。理論上來說，這樣開放的市場應該會促使原研藥價格下跌，在歐美等其他國家確實如此。只是中國是個特例，原研藥專利到期後，在市場上仍然保持高價並且銷量不減反增。
這種仿製藥市場增加了病患的醫療開支。
老王就是栽在了這個仿製藥身上。
這到底是怎麼回事?
原來，據GPLP研究發現，中國是除了美國之外的第二大醫藥消費市場，目前17萬個藥品批文號中，有接近11萬的化學藥品，其中仿製藥佔比高達95%。隨著多個重磅藥物專利的到期，中國仿製藥正在迎接一個美好的未來，根據數據統計，2014年至2020年這七年裡，將有約2600億元的藥品專利將到期，預期其中有46%的市場份額將被仿製藥所代替。
而在全球製藥市場上，自2013年起受專利懸崖的衝擊，新藥上市的速度大幅放緩，在此期間，全球各國紛紛出臺政策來扶持仿製藥市場，仿製藥市場也在這段期間快速增長。值得注意的是新興國家，仿製藥在這些國家市場份額高達58%，遠超發達國家16%的市場份額。
相比其他發達國家，中國無論是市場規模和發展潛力還是政策支持的力度都要遠超其他國家，那麼為什麼原研藥在專利保護期過後，價格降不下來，而且同類型的仿製藥的藥效跟原研藥簡直是天差地別?
原來這跟醫藥這個特殊市場有關。
仿製藥行業的現狀很大程度是由於十年前審批和監管政策寬鬆所致。
截至2018年6月13日，現存166043個國產藥品文號，其中約95%的藥品文號是於2007年前發放。值得注意的是，2002年至2006年是仿製藥申報高峰期，主要原因是由於我國藥品審評標準非常寬鬆——此話怎講?
以2018年爆出的“神藥”匹多莫德舉例來講。
匹多莫德，是兒科、耳鼻喉科以及皮膚科醫生的“寵兒”。小孩發燒感冒咳嗽了，醫生都會給開一盒匹多莫德。
就是這種給孩子吃的藥在前不久爆出療效不明確等問題。
原來，調查結果顯示，匹多莫德最早於1993年在意大利首次上市，但是通過Pubmed和Cochrane知名的醫學數據庫發現，其參考文獻不足100篇，而且集中於意大利、俄羅斯和中國等少數幾個國家，而且排名靠前的文獻還停留在動物研究階段。但從國內數據庫CNKI中搜索卻找到超過1400條文獻，其中許多還是核心期刊。
更為震驚的是，通過查閱FDA和EMA的官網，卻並沒有發現匹多莫德的註冊信息，這說明儘管匹多莫德在意大利上市，卻並未獲得歐盟的認可，目前只在少數幾個國家上市，中國就是其中之一。
“匹多莫德的有效性和安全性仍需進一步評估，在有可靠的研究證據出現之前，不推薦上市使用”，這是2016年該藥準備在巴基斯坦上市時，專家組給出的意見。
然而就是這樣一種藥卻在中國銷量每年可以超過40億元，並且兒童作為其主要的消費對象。
GPLP君對此嗤之以鼻。
究其根源，還是因為早期醫藥審批政策寬鬆所致的。在早期醫藥審批政策當中，曾有一段時間，為了推動更多的藥品儘快上市，只要按照藥品審評的要求，把各項材料報上去，很容易就批下來了，甚至有的藥企造假數據過關。
也就是說，這些申報藥品中有相當高佔比的品種屬於低水平重複申報，具體體現在申報企業的研究工作做的不充分，藥廠直接從市場購買已經仿製的品種回來直接檢測，用這些數據去申報，這對於當時很多企業來說則是千載難逢的機遇，企業只要能夠按照要求做好申報材料就好了。
這與真正的監管實在差距明顯。
比如，在美國，FDA對醫藥產品有一整套完整的認證程序以便確保新藥的安全與有效.比如，首先，製藥公司向FDA遞交IND, FDA對新藥的監測開始.此時新藥的人體實驗尚未開始, FDA主要審核體外安全數據與動物實驗數據,以決定此藥是否足夠安全進入人體實驗階段;其次，藥物要進行人體實驗，人體實驗共分4個階段。一期主要測試藥物的安全性, 主要副作用、代謝機理等, 樣本數一般小於200;二期主要測試藥物的有效性, 以決定藥品是否能有效的作用於人體。同時,藥品的安全性與毒副作用也是密切觀察的對象. 二期實驗的樣本數一般小於300。
如果二期實驗通過, 實驗進入三期. 三期將包括不同的年齡段,不同的種群, 與不同的用藥量, 以全面的研究藥的安全性與有效性。三期實驗的樣本數在幾百到幾千不等.
四期主要在新藥批准後進行, 主要測試藥物的長期安全性, 新的種群等。
最後是製藥公司完成了人體實驗,驗證了新藥的安全有效性後, 正式向FDA提交NDA申請。 FDA審核全部的動物與人體實驗數據，數據不合理，FDA會拒絕申理。
而在中國，中國仿製藥的質量標準主要是看活性成分和外觀、性狀是否和原研藥相符，而對給藥途徑、劑量、使用條件和臨床效果上的一致性沒有一個定量和定性的標準。
這讓中國製藥企業陷入“低研發投入，只能仿製國外藥”的死循環。
不僅僅是藥品，在藥用輔料方面，輔料的生產質量問題也是導致仿製藥質量差的主要原因之一。
在歐美，藥用輔料的監管也採用和藥品同樣嚴苛的標準——據美國FDA的規定，仿製藥生產企業在審批過程中必須申報藥品中所使用的輔料，以及輔料生產企業的GMP和化驗分析證明，並提供分析步驟。
作為藥物製劑的基礎材料和重要組成部分，藥用輔料是保證藥物製劑生產和發展的物質基礎，在製劑劑型和生產中起著關鍵的作用。它不僅賦予藥物一定劑型，還與提升藥物的療效、降低不良反應有很大的關係，其質量可靠性和多樣性是保證劑型和製劑先進性的基礎。
中國在2006年出臺了GMP認證，但是當時的這個規範並非強制性的。可以說剛出臺的GMP認證對這些上游輔料企業並沒有什麼約束力，這也使得當時的藥用輔料企業良莠不齊，有很多化工和食品企業也參與其中，造成輔料質量的低下，直接影響了藥品的質量和安全。
當然仿製藥及藥用輔料並不是根本原因。
如果嚴格監管，仿製藥本身也不是問題，根本問題是“多級仿製”的仿製藥。
這就相當於LV正品與高仿、低仿的問題，如果說創新藥是LV正品的話，那麼，高仿則相當於仿製藥，當然這屬於靠近正品的高仿，可以保證一定的質量，然而，如果多次模仿甚至低仿，比如說是“多級仿製”的仿製藥，那麼質量問題則無從說起。
也是，藥效就會越來越差。
對此，為了保證藥效，美國FDA規定，仿製藥只能模仿原研藥，相當於高仿。
然而中國則允許模仿已上市的國產仿製藥，相當於“多級仿製”。
創新藥的春天?
有差距的地方就是機遇，這意味著創新藥的機會來了。
自2015年起，國家對藥品審批和監管開始收緊，而且，2015年下半年CFDA啟動的藥品質量各環節的自查與檢查到2016年3月實施的仿製藥一致性評價都顯示出，國家正在對仿製藥實行高壓監管。
2012年初，國務院提出仿製藥與原研藥質量和療效一致的原則，隨後也頒佈了一系列關於仿製藥一致性評價的文件和指南——2007年10月1日前批准上市的化學品必須重新進行一致性評價，而且必須在2018年底完成。逾期未通過者，藥品生產批件將會註銷。
據CFDA統計顯示，2007年10月前批准的化學藥品的仿製藥口服固體制劑有289品種，涉及1817家國內生產企業。截至2017年5月，實際已經展開一致性評價的企業數僅佔四分之一，放棄一致性評價的企業數量佔比高達39%。
究其緣由，主要是高昂的一致性評價費用讓這些中小製藥企業望而退步。
可以想象隨著仿製藥一致性評價最後期限的來臨，將會使得大量的藥品文號退出市場，大約佔總藥品文號的90%。
其次，醫保資源的搶奪將會成為未來仿製藥行業的主要壁壘。
根據CFDA於2017年8月發佈文件指出，鼓勵臨床機構優先採用通過一致性評價的品種，同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上的，在藥品集中採購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。
這意味著什麼呢?
其實就是牌照的護城河。如此一來，通過一致性評價的藥企，在招標定價、醫保報銷方面對比沒通過的仿製藥，就會有極大優勢。
我們可以想象，一旦被納入醫保範圍內，企業能否獲益多少?
一方面，醫保機構通過高品質仿製藥來代替昂貴的進口原研藥，可以緩解醫保資金的壓力，讓有限的醫保資金的使用變得更加高效。
這種雙贏的局面勢必會加速仿製藥生產企業對醫保資源的爭奪。
當然，“兩票制”的推行也進一步加劇了仿製藥企業之間的競爭。
當然，“兩票制”看起來只是減少醫藥流通環節，對醫藥流通企業影響最大，其實，對醫藥企業同樣影響巨大。
國內的醫藥生產企業存在兩種銷售模式：一種是外企和品牌企業為代表的自營模式;另一種則是底價招商模式。
看起來“兩票制”自營模式影響不大，但實際上公司的銷售團隊的結構和銷售策略都需要進行大範圍的調整，進而提升企業的運營成本。
另一方面，對於底價招商模式的生產企業來說，影響巨大，“兩票制”實施之後，企業需要按照規定增加稅務處理的成本和運營成本，使得企業最終只能通過提升藥品的銷售價格來攤銷稅務和運營成本的攀升，這也將導致一些以過票為生的流通商業逐步退出歷史的舞臺。
因此，兩票制也間接推動了仿製藥的淘汰及發展，推動了創新藥的發展。
只是，創新藥的發展並不容易。
首先，研發成本高昂。
據德勤最新報告顯示，研發一個新藥的平均成本已經從低於12億美元增長至15.4億美元，耗時也從10年增長至14年。
其次，失敗率超過90%。
面對鉅額投入，其高達90%的失敗率也讓中國的很多藥企望而卻步。
因此，在新藥研發這項複雜艱難的系統工程，多年以來，中國的醫藥企業都扎堆在仿製藥這個江湖當中。
最後，即便研發成功，如何讓市場接受，這也是個問題，還不用說中國缺乏對創新藥的保護，最終，面對仿製藥這個江湖，創新藥在中國依舊如履薄冰，如同蹣跚學步的嬰兒，發展緩慢。
仿製藥行業的江湖
有人的地方就有江湖。
仿製藥領域也是如此，經過多年的發展，如今則是巨頭林立。
資料顯示，關於仿製藥，其實門檻並不低。
首先，仿製藥行業是個高風險、高技術含量、高附加值的行業，其研發能力就顯得極為重要。他對比了三家龍頭仿製藥生產大佬們。可以看出這三家公司在研發支出佔比都在上升，其中恆瑞在2017年研發投入比攀升至12.71%。
圖一：恆瑞醫藥、復星醫藥、信立泰三大龍頭仿製藥生產企業研發支出佔比情況
圖二：三家龍頭仿製藥生產企業研發投入情況(億元)
其次，醫藥企業的競爭逐步加劇。
數據顯示，醫藥企業的銷售費用佔比目前正在提升當中。
以恆瑞醫藥為例，作為中國醫藥行業市值的“一哥”，早年是以仿製藥起家，其最擅長的也是首仿藥。早期的恆瑞醫藥主要是仿製廣譜抗癌藥和手術用藥，如多西他賽、伊立替康、碘佛醇等。
截至2014年，恆瑞醫藥獲批臨床和生產的仿製藥品種達到100多個，涵蓋了腫瘤、造影、麻醉、糖尿病和心血管等多個醫學領域，也讓公司具備了豐富的產品線。前期積累的大量收益也為恆瑞進軍新藥研發提供了基礎。2010年，恆瑞提出了“創新藥+仿製藥”雙輪驅動的戰略，並於2014年推出首個獲批的創新藥阿帕替尼上市，而另一個創新藥艾瑞昔布也於2016年獲批上市，現在恆瑞醫藥採取國際化創新思路，讓很多新藥率先在美國開展臨床試驗，開拓海外市場。
另一位仿製藥大佬——復星醫藥，在仿製藥上佈局同樣深遠。2017年底，復星醫藥在仿製藥、研新藥、生物類似藥以及一致性評價等項目共計171項，2018年年初，苯磺酸氨氯地平片(5mg)通過仿製藥一致性評價。根據資料顯示，苯磺酸氨氯地平片(5mg)是其控股子公司黃河藥業研發的化學藥，該藥2016年在中國銷售額達22.6億元。雖然仿製藥的壁壘不是很高，由於生產工藝上需要規避原研藥專利技術的一些產品和路線，也讓研發難度激增，最終也是使得其研發投入巨大。
復星醫藥在發展戰略上同樣採取的是雙輪驅動的“仿創結合”，其擁有的國家級企業技術中心，專門來打造具有高效的化學創新藥、生物藥、高價值仿製藥和細胞免疫的四大支柱平臺。
當然，伴隨著如今“醫”“藥”分家的現狀，或許中國的醫藥企業話語權將進一步增強。
不過，如今，數字顯示，這兩家企業的銷售費用佔比都在提升。
圖三：三家龍頭仿製藥生產企業銷售費用佔比情況
圖四：三家龍頭仿製藥生產企業應收賬款佔比情況(億元)
更何況其他中小醫藥企業，因此，仿製藥或者創新藥市場雖然前景廣闊，然而實現起來並不容易。
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