1917 年“十月革命”爆發，英美日等支持蘇俄的反政府力量，並直接出兵干涉國內戰爭。1919 年 3 月，蘇俄為擺脫困境，在莫斯科召開共產國際大會，成立第三國際，決定向西方國家輸出革命。蘇俄鼓動德國、匈牙利等歐洲國家的民眾起義或罷工，旨在鉗制和打擊西方的反俄勢力，但這些起義和罷工基本都被撲滅。共產國際改變策略，將注意力轉移到東方國家。1925 年秋，直系督軍調整態度，組成聯盟，請吳佩孚出任“討賊聯軍總司令”，對抗張作霖。鑑於吳佩孚在華中地區重新崛起，並高舉反奉張大旗，此時的張作霖因與日本合作而成為蘇聯的主要敵人，蘇聯決定聯絡吳佩孚，共同對抗張作霖。
1925 年 8 月蘇聯駐華使館武官沃羅寧前往漢口會晤吳佩孚。在交談中，吳佩孚對張作霖給予了尖銳的抨擊，說：“張作霖是中國人民的敵人。如果張作霖在中國掌了權，他會將中國分塊出賣給帝國主義。”吳佩孚還表示了對工農運動的同情和對過去鎮壓工人運動行為的懺悔，已認識到“現在若無社會團體，特別是工會，是無法建立牢固的政權的”，“我重新考慮了這個問題，以後我將不再阻止發展這些團體。”吳佩孚這些談話無疑讓蘇方感到滿意。
不過正在蘇聯積極促使吳佩孚與馮玉祥合作之時，1925 年 11 月 20 日，馮玉祥與郭松齡簽訂密約，馮玉祥贊助郭松齡反奉。相反吳佩孚命令部隊進攻河南的西北軍，與張作霖聯合組成“討赤統一戰線”一起對付馮玉祥。吳佩孚此舉使中國當時的政治局勢大變。
由於吳佩孚的變化，蘇聯不得不與他重新恢復關係。1926 年 3 月 25日，俄共（布）中央政治局中國委員會作出決議，應該與吳妥協，因為他可能會在軍事上主宰華北，加拉罕立即把這一計劃付諸實施。為了使馮玉祥的西北軍免於徹底垮臺，他去信請求吳佩孚率領直系軍隊與西北軍結成聯盟，以此挽救西北軍。
然而吳佩孚在給加拉罕的覆信中斷然拒絕接受蘇聯的建議，並直截了當地說，這種建議是要“在中國造成混亂”。吳佩孚不但再三向美國領事哈西斯表明，他不能與馮玉祥握手而且他認為加拉罕的電報不是什麼友好的建議，而“實質是一種威脅”，而且還把加拉罕的電報以及他自己的答覆都公開登在報上，等於徹底關上了和蘇聯合作的大門。
當吳佩孚一再拒絕蘇聯人的援助時，從 1925 年 8 月到 1927 年 1 月，吳為爭取英國的財政援助和軍備供應，卻在做著艱苦的努力。可是英國在1926年非但沒有出手援助，而且還要承認國民政府。這是因為在1926年，《字林西報》記者索克思受英國有實力的經濟集團委託，在上海會見吳佩孚的幕僚孫丹林。英國人的目的是希望吳佩孚抵抗北伐軍，英方會盡力給吳軍火、款項的支援。
但孫丹林屬於傾向革命的正派人士，直接告訴索克思：吳佩孚只有特識而無常識，不懂政治，不能容人；善不能用，惡不能遠。既沒有孫中山革命的氣魄，也沒有袁世凱奸雄的才具，缺乏領袖素質。英國人聽了這話後，決定派人去鄭州考察吳佩孚。最後英國人考察結果認為吳的部屬一盤散沙，無所作為，前議作罷。
1926 年 4 月底，殲滅吳佩孚軍隊的主力——國民革命軍進軍湖南，蘇聯不再爭取與吳佩孚合作，全力支持馮玉祥西北軍與國民革命軍對抗吳佩孚。在蘇聯大力支持下，以“打倒軍閥”為旗號的“北伐”拉開帷幕。吳佩孚“討伐赤化”的戰爭也進入高潮。吳佩孚在河北、河南與馮玉祥對抗的同時，在湖北、湖南還與國民黨處於激戰中。這場戰爭最終以吳佩孚的失敗而告終。而英美最終扶持的另一個代理人，那就是著名的“委員長”了。
實事求是說，吳佩孚性格正直清廉、作戰勇猛，甚至被認為是民國人品最好的軍閥。董必武稱：“吳氏做官幾十年，有過幾省地盤，帶過二十萬大兵，他沒有積蓄，也沒有田產，相比於同時軍閥腰纏千百萬，總算難能可貴。”但好人品不等於能成為合格的政治領袖，光有操守不能解決所有問題。尤其是在詭譎多變的舊中國，需要有相當的政治應變力和領袖魄力，從這方面來說，吳佩孚的失敗無論是對他自己還是民國，都是一個好事。
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