2018年7月5-8日，中國臨床腫瘤學會（CSCO）聯合美國臨床腫瘤學會（ASCO）在合肥成功舉辦了“臨床腫瘤學新進展學術研討會——Best of ASCO（BOA）2018 China”。2天的時間，解讀了39項研究摘要，12場專家點評，4個研究進展述評。來自全國各地2000餘名專家學者，匯聚合肥，回顧研究進展，共同探討和交流這些研究對我國臨床實踐的影響。值得一提的是，本次BOA會議全程網絡直播，線上將近1萬名學者觀看會議的精彩內容。為快速方便地分享國際最前沿研究信息，【腫瘤資訊】帶來系列深度報道，以下分享肺癌專場精彩內容。
CSCO作為ASCO的兄弟學會，在每年的ASCO年會之後，舉辦Best of ASCO會議，使我國學者能夠更加及時方便地獲悉當年最新的臨床腫瘤學研究進展的內容。CSCO理事長李進教授在致辭中回顧了臨床腫瘤學新進展學術研討會的發展歷程。2009年，中國臨床腫瘤學會做出重大決定，要與學術界影響力較大的兄弟學會開展合作與學術交流，因此在秦叔逵教授的牽頭下，莫樹錦教授和陸舜教授親自組織，舉辦了第一屆Best of ASCO®（BOA）會議。此後BOA會議在中國每年召開一次，得到了廣大學者的支持，也逐步建立起自己的口碑。時至今日，BOA China已經舉辦第十屆，隨著中國臨床腫瘤學界的發展進步，ASCO最好的論文已經不足以滿足中國學者的期盼和學習需求，因此，在秦叔逵教授和馬軍教授的提議下，將中國臨床腫瘤學新進展學術研討會與BOA會議一起召開，在BOA基礎上納入更多學術組織的最新進展，供大家討論學習。2009年BOA會議的首次引入中國，是一個里程碑式的事件；而現在，BOA會議已經成為了中國學者互相學習以及與世界同行交流的平臺。
肺癌專場1
本專場由香港中文大學莫樹錦教授和吉林省腫瘤醫院程穎教授擔任主持。福建省腫瘤醫院林根教授和北京大學腫瘤醫院王書航教授分別解讀2項研究進展，哈佛大學Dana Faber癌症研究所的Pasi Janne教授進行專家述評。莫教授在開場中指出，今年的肺癌專場很特別，這些入選BOA的研究都是有可能改變肺癌臨床實踐的研究進展，這也充分說明了肺癌的研究進展非常迅速。
KEYNOTE407研究：卡鉑和紫杉醇/白蛋白紫杉醇聯合或不聯合帕博利珠單抗治療轉移性肺鱗癌的III期研究
背景：帕博利珠單抗目前已經在多種瘤種包括肺癌中顯示出較好的療效和安全性，單藥治療對比含鉑雙藥化療用於PD-L1 TPS>=50%的患者，可以顯著改善晚期肺鱗癌或非鱗NSCLC的OS。聯合培美曲塞鉑類對比單純培美曲塞鉑類化療可以顯著提高患者的OS，且療效與PD-L1 TPS無關，且安全性可控。KEYNOTE-407研究旨在評估帕博利珠單抗聯合化療治療轉移性肺鱗癌的療效和安全性，研究設計如下。
研究實際入組559例患者，其中帕博利珠單抗聯合化療組分配了278例患者，均接受研究藥物治療，化療組分配了281例患者，實際280例患者接受治療。本次在ASCO報道的為第二次中期分析的結果。兩組患者的基線特徵均衡，兩組患者中不同PD-L1表達狀態（<1%,1-49%，>=50%，無法評價）患者的分佈比例也均衡，其中PD-L1>=50%的患者佔30%左右，與真實師姐的研究數據接近。ITT人群分析，研究達到主要終點，兩組的mOS分別為15.9 vs 11.3個月，HR=0.64（95%CI：0.49-0.85），P=0.0008。各亞組患者分析的結果與總體人群一致，帕博利珠單抗聯合化療組顯著優於單純化療組。進一步根據患者的PD-L1表達水平進行分層分析，也觀察到相似的結果。
ITT人群的PFS分析也顯示帕博利珠單抗聯合化療組顯著優於單純化療組，mPFS分別為6.4 vs 4.8個月（HR 0.56；95%CI：0.45-0.70；P<0.00001）。根據PD-L1表達水平進行分層分析觀察到一致的結果。兩組ORR對比，帕博利珠單抗聯合化療組和單純化療組的ORR分別為57.9%和38.4%。常見不良事件（AE）分析：≥3級AE的發生率，帕博利珠單抗聯合化療組和單純化療組分別為69.8%和68.2%。3-5級免疫相關的不良事件（irAE）發生率分別為10.8%和3.2%。
小結：帕博利珠單抗聯合化療顯著改善OS和PFS，優於單純化療，無論患者的PD-L1表達狀態，且兩組的AE發生率及嚴重程度相似。研究數據建議帕博利珠單抗聯合卡鉑和紫杉醇或者白蛋白結合型紫杉醇應成為一線治療轉移性鱗狀NSCLC 新的標準方案，不用考慮PD-L1表達。
IMpower131研究：Atezolizumab聯合卡鉑/紫杉醇或卡鉑/白蛋白結合型紫杉醇一線治療晚期肺鱗癌的III期隨機研究，PFS和安全性的初步分析
IMpower131研究入組人群與KEYNOTE-407研究相似，研究設計如下圖，本次ASCO報道了B組（Atezolizumab聯合卡鉑/白蛋白結合型紫杉醇）對比C組（卡鉑/紫杉醇）的療效。研究假設B組vs C組的ITT人群OS如果存在顯著差異，則分析A組vsC組ITT人群的PFS和OS。
三組患者的基線特徵均衡，A組、B組和C組分別入組了338、343和340例患者。ITT人群中，研究者評估的mPFS（B組對比C組）分別為6.3和5.6個月，HR 0.71（95%CI：0.60-0.85）；P=0.0001，見下圖；PFS亞組分析顯示，各亞組患者中，Atezolizumab聯合治療組的PFS均優於單純化療組。進一步根據患者的PD-L1表達水平進行分析，結果顯示，B組對比C組的PFS獲益可見於所有PD-L1表達人群。
經確認的ORR分析顯示，ITT人群中，B組和C組的ORR分別為49%和41%，mDOR分別為7.2和5.2個月。其中TC3/IC3的患者中，B組的ORR顯著高於C組分別為60%和33%，mDOR分別為18.7和5.3個月；而PD-L1低表達或不表達的患者，兩組的ORR相當。對ITT人群進行首次OS中期分析顯示，兩組的mOS無顯著差異，分別為14.0和13.9個月，HR 0.96（0.78-1.18），P=0.6931.根據不同PD-L1表達水平進行亞組分析，結果顯示B組的OS獲益僅見於PD-L1高表達（TC3/IC3）的患者。
對患者的後續治療進行分析顯示，B組和C組分別有5.2%的患者和42.1%的患者接受了後續的免疫治療，28.3%和23.2%的患者接受了後續化療。安全性分析顯示，3-4級治療相關的AE（TRAE）發生率分別為68%和57%。特別關注的irAE發生率，如皮疹的發生率，兩組分別為22%和12%；肝炎分別為17%和9%。
小結：IMpower131研究顯示，在ITT人群中，Atezolizumab聯合化療對比單純化療達到了主要終點之一，即研究者評估的PFS，且PFS獲益可見於所有PD-L1表達人群，其中PD-L1高表達人群中獲益更為顯著。Atezolizumab聯合化療安全可靠，未觀察到新的安全性事件。目前OS仍需繼續隨訪，預計會在2018年進一步報道OS更新的中期分析數據。
KEYNOTE-042研究：一項在PD-L1表達率>=1%的進展期/轉移性NSCLC一線治療中比較帕博利珠單抗與含鉑雙藥化療的療效和安全性的開放性III期研究
背景：在經含鉑化療方案治療中或治療後失敗1a的，伴隨PD-L1 TPS≥1%的非小細胞肺癌患者中，相較多西他賽，應用帕博利珠單抗單藥方案治療顯著提升了OS。在未經治療的，伴隨PD-L1 TPS≥50%的轉移性NSCLC患者2b中，相較含鉑化療方案，應用帕博利珠單抗單藥方案顯著提升了PFS和OS。在未經治療的的轉移性NSCLC患者3,4b中，無視PD-L1表達率，帕博利珠單抗聯合含鉑化療方案相較單獨含鉑化療方案，可顯著提升OS。伴隨診斷：選用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx試劑（品牌：Agilent Technologies），用於評估甲醛所固定腫瘤標本的PD-L1表達情況，表達方式為TPS，即膜上PD-L1染色陽性的腫瘤細胞比例。KEYNOTE-024研究在無EGFR敏感突變或ALK突變1，伴隨PD-L1 TPS≥50%的轉移性NSCLC患者中，比較帕博利珠單抗和含鉑化療方案的療效和安全性。帕博利珠單抗被證實可提供更優的PFS（主要終點）和OS（次要終點），且有著更好的安全性數據。但臨床上仍存在未被滿足的臨床需求：更多可用於轉移性NSCLC的有效且可耐受的一線治療方案。由此誕生了KEYNOTE-042（NCT02228094）研究，旨在探索帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達陽性（TPS≥1%）NSCLC患者的地位，研究設計見下圖。
研究共入組了1274例患者，其中帕博利珠單抗和化療組分別分配637例，實際接受治療的患者分別為636例和637例。兩組的基線特徵均衡，PD-L1>=50%的患者，兩組分別佔46.9%和47.1%。研究達到主要終點，在TPS>=50%，>=20%和>=1%的患者中，帕博利珠單抗均顯著優於化療組，但探索性分析顯示，在1%≤TPS≤49%患者中，帕博利珠單抗和化療組OS無顯著差異，HR 0.92(0.77-1.11)。
PFS分析對比顯示，僅在TPS>=50%的患者中，帕博利珠單抗和化療組的PFS存在顯著差異；而TPS>=20%和TPS>=1%的患者，兩組的PFS無顯著差異。根據TPS進行ORR分層分析，在TPS>=50%的患者中，兩組的ORR分別為39.5%和32%；TPS>=20%的患者中，兩組的ORR分別為33.4%和28.9%；TPS>=1%的患者中，兩組的ORR分別為27.3%和26.5%。針對所有患者的藥物暴露和不良事件彙總分析顯示，>=3級的TRAE發生率，帕博利珠單抗和化療組分別為17.8%和41%。
小結：相較含鉑化療方案，帕博利珠單抗於一線治療伴PD-L1 TPS ≥50%，≥20%和≥1%的晚期/轉移性NSCLC患者，可顯著提升OS。在本研究中，帕博利珠單抗未能表現出PFS的顯著獲益，於PD-L1全表達水平的人群中，帕博利珠單抗治療組的DOR顯著優於化療組，儘管藥物暴露時間更長，帕博利珠單抗治療組依然有著更低的治療相關不良事件發生率。Keynote 042研究是首個在EGFR敏感突變或ALK陰性，伴隨PD-L1 TPS≥1%，且未經治療的晚期或轉移性NSCLC患者中，考察主要終點OS並展現出優於含鉑化療方案結果的研究，這些數據證實了帕博利珠單抗單藥方案於標準一線治療PD-L1表達陽性腫瘤患者的潛力，並潛在延伸、拓展了帕博利珠單抗的固有定位。
來自III期CheckMate 227研究的其他終點分析：納武利尤單抗+伊匹木單抗 vs 化療用於晚期NSCLC一線治療
背景：CheckMate 227研究是一線開放、隨機、多部分的III期研究，旨在對比納武利尤單抗為基礎的治療與化療在未經化療的NSCLC患者中的療效和安全性。研究達到主要終點之一，納武利尤單抗+伊匹木單抗延長了TMB>=10mut/mb患者的PFS，最近的研究表明在非鱗NSCLC患者化療聯合抗PD-1/L1治療相比單純化療，可改善患者的療效。在此比較納武利尤單抗+伊匹木單抗、納武利尤單抗+化療或單純化療在PD-L1表達<1%患者的療效和安全性，研究設計如下。
本次彙報了研究B部分的數據，納武利尤單抗+伊匹木單抗、納武利尤單抗+化療或單純化療組分別入組了177例、187例和186例患者，3組的基線特徵均衡。在PD-L1表達<1%的患者中，納武利尤單抗+化療 vs 單純化療的mPFS分別為5.6和4.7個月，差異有顯著意義，HR 0.74（95%CI：0.58-0.94）；兩組的ORR分別為36.7%和23.1%，mDOR分別為7.2和4.7個月。PFS的亞組分析顯示，非鱗癌患者相比於鱗癌患者，從納武利尤單抗+化療中的獲益更顯著。
進一步根據TMB對兩組的PFS進行分析，在TMB>=10mut/Mb的患者中，納武利尤單抗+化療 vs 單純化療的mPFS分別為6.2和5.3個月，差異有顯著意義；而在TMB<10mut/Mb的患者中，兩組mPFS均為4.7個月，無顯著差異。
彙總分析TMB>=10mut/Mb且PD-L1表達<1%的患者，納武利尤單抗+化療或納武利尤單抗+ 伊匹木單抗均優於單純化療，結果如下圖所示，mPFS分別為6.2，7.7和5.3個月；mDOR分別為7.4，NR和4.4個月。
根據TMB分層對比納武利尤單抗+化療和納武利尤單抗+伊匹木單抗，結果顯示，在TMB>=10mut/Mb且PD-L1<1%的患者中，兩組的mPFS分別為6.2和7.7個月，納武利尤單抗+伊匹木單抗更優；但在TMB<10mut/Mb且PD-L1<1%的患者中，兩組的PFS無差異。
安全性分析顯示，納武利尤單抗+化療或納武利尤單抗+伊匹木單抗和單純化療組患者3-4級TRAE發生率分別為52%，25%和35%。
小結：在PD-L1表達<1%的晚期NSCLC患者中，納武利尤單抗+化療對比單純化療的PFS HR為0.74，於其他抗PD-1/L1單抗聯合化療的研究結果一致。除IO+IO以外，TMB檢測可以用於指導臨床選擇IO+化療患者，在高TMB（>=10mut。Mb）且PD-L1<1%的患者中，納武利尤單抗+伊匹木單抗對比納武利尤單抗+化療，療效持續更持久且1年PFS率更高，且3-4級TRAEs更少。
Pasi Janne教授以“What’s new in immunotherapy for lung cancer after ASCO 2018”為題對4項免疫治療的研究進行述評
目前，晚期肺腺癌的治療主要是基於患者有無合併驅動基因，對於驅動基因陽性的患者以靶向治療為主，而KRAS突變型或驅動基因陰性的患者，則以免疫治療為主。在2018年ASCO之前，晚期NSCLC免疫治療的研究證據顯示：在TPS>=50%的患者中，無論組織學類型，帕博利珠單抗單藥優於化療；在晚期非鱗NSCLC患者，化療聯合帕博利珠單抗單藥優於單用化療；TMB是除PD-L1以外的免疫治療潛在療效標誌物。但在2018年ASCO年會以後，我們對晚期NSCLC的免疫治療有了新的認識：
- 一線非鱗NSCLC患者：如果TPS>=50%，可以基因患者的合併症、毒性考量等選擇帕博利珠單抗單藥治療或帕博利珠單抗聯合培美曲塞卡鉑；如果TPS 1-49%或狀態未知，可選擇帕博利珠單抗聯合培美曲塞卡鉑或Atezolizumab+紫杉醇卡鉑+貝伐珠單抗；如果TPS<1%且TMB>=10mut/Mb，可選擇納武利尤單抗+伊匹木單抗或化療+納武利尤單抗，但目前這兩個方案尚無獲得FDA皮疹。
- 免疫治療方案的選擇與生物標誌物檢測的可及性、治療的急切性和患者是否需要選擇非化療方案相關。
對於晚期肺鱗癌一線治療的選擇，我們也有了新的認識。如果TPS>=50%，可以基因患者的合併症、毒性考量等選擇帕博利珠單抗單藥治療或帕博利珠單抗聯合紫杉醇卡鉑（目前FDA尚未獲批這一方案）。如果TPS1-49%，可選擇帕博利珠單抗聯合紫杉醇卡鉑。對於Atezolizumab聯合紫杉醇卡鉑的數據尚未成熟，目前的療效數據顯示獲益人群僅限於PD-L1高表達患者（TC3或IC3）。
肺癌專場2
本專場由上海胸科醫院陸舜教授和中山大學附屬腫瘤醫院張力教授擔任主持，復旦大學附屬中山醫院胡潔教授解讀3項研究進展，吉林省腫瘤醫院程穎教授進行點評。
KEYNOTE-158研究：帕博利珠單抗用於晚期SCLC的II期研究
背景：帕博利珠單抗已經證明在多種腫瘤中可以取得臨床獲益，包括MSI-H型腫瘤。帕博利珠單抗在SCLC的IB期多隊列研究KEYNOTE-028研究顯示，在PD-L1陽性的晚期SCLC中顯示出抗腫瘤活性和較好的耐受性。KEYNOTE-028研究是一項涵蓋10種腫瘤類型，包括MSI-H型腫瘤的II期籃子試驗，評估帕博利珠單抗用於未經生物標誌物狀態選擇的晚期SCLC的療效，研究設計如下。
研究共入組107例患者，所有的患者均接受過至少1次帕博利珠單抗治療，中位隨訪時間為9.3個月。採用22C3 PD-L1單抗進行IHC檢測，PD-L1>=1%的患者定義為陽性，PD-L1表達陽性、陰性和狀態未知患者分別為39、47和14例。對所有患者進行MSI狀態分析，結果顯示非MSI-H型（即MSS+MSI-L型）腫瘤91例，不可評估患者為9例。結果顯示，總體人群接受帕博利珠單抗治療的ORR為18.7%，其中PD-L1陽性和陰性患者的ORR分別為35.7%和6.0%，患者的最佳療效總結見下圖，可以看到取得腫瘤緩解的主要見於PD-L1陽性的患者；總體人群的中位DOR尚未達到，其中12例（73%）患者的緩解持續時間>=12個月。總體人群的mPFS為2.0個月，6個月和12個月的PFS率為23.7%和16.8%，其中PD-L1陽性和陰性患者的mPFS分別為2.1和1.9個月。總體人群的mOS為8.7個月，PD-L1陽性和陰性患者的mOS分別為14.9和5.9個月。安全性評估任意級別的TRAE發生率為60%，常見的TRAE包括疲勞、瘙癢、甲狀腺功能減退、食慾下降、噁心。
小結：帕博利珠單抗治療晚期SCLC的ORR為19%，尤其是對於PD-L1陽性的患者治療非常有前景（ORR，36%），這些研究結果與IB期研究中KEYNOTE-028中的SCLC隊列研究結果一致。取得療效的患者持續時間持久，PD-L1陽性患者的mOS為15個月。目前，帕博利珠單抗聯合標準化療（EC/P）對新診斷的廣泛期SCLC患者的KEYNOTE-604研究正在進行。
Rovalpituzumab tesirine （Rova-T）治療三線及以上DLL3陽性SCLC的有效性及安全性：II期TRINITY研究結果
背景：廣泛期SCLC對一線治療高度敏感，但易出現早期復發，預後差，三線及以上無標準治療。來自三線化療的回顧性分析顯示，最佳的ORR為18-21%，臨床獲益率為51%，mPFS為2-2.3個月，mOS為4.4-4.7個月。目前尚無基於生物標記物的治療方式。Delta樣單臂3（DLL3）是神經內分泌腫瘤的新靶標，>85%的SCLC表達DLL3。Rova-T是靶向DLL3的抗體偶聯藥物，I期研究顯示在56例復發的SCLC，Rova-T的ORR為16%，其中DLL3高表達的患者ORR達31%，mOS達5.8個月。TRINITY研究是一項單臂研究，評估了Rova-T）治療三線及以上DLL3陽性SCLC的有效性及安全性，研究設計如下。
研究入組了339例患者，中位年齡為62歲，99%的患者ECOG PS評分0-1分，一線治療耐藥或復發的患者佔23%，入組前接受過2、3、4線或以上治療的患者分別為77%，15%和8%。66%的患者完成了預計2個週期的Rova-T治療，患者的中位隨訪時間位19.1周。主要終點指標分析顯示，所有入組人群的ORR位18%，DLL3高表達患者為19.7%，見下圖。在DLL3高表達的患者中，根據既往治療線數分組，3線或4線及以上治療的患者，ORR分別為49%和41%，DCR分別為71%和72%，無顯著差異；但兩組的DOR有一定差異，分別為4.3和2.9個月。進一步對比3線治療DLL3高表達（n=177）和非高表達（n=63）患者，發現DLL3高表達的反應率更高，ORR分別為16%和6%。
對所有DLL3高表達患者進行分析，無論治療線數，mPFS和mOS分別為3.8和5.7個月。大多數患者達到SD或更好的療效，並且轉化為長期生存，不同療效患者的mPFS和mOS總結見下圖。
TRAE分析顯示，在DLL3高表達和非高表達患者中AE發生率相似，因AE導致治療終止或調整劑量的AE的患者佔10%。
小結：目前SCLC三線或以上治療無推薦的治療方式，Rova-T是有效藥物之一，研究者評估的PRR為18%。生物標誌物選擇的DLL3高表達3線治療患者最有可能從治療中獲益。總體的不良反應可控，需要終點評估的風險為胸腔/心包積液，水腫和光敏感反應。目前正在進行3項Rova-T相關的III期研究（一線維持，MERU；二線，TAHOE）以及與化療（EP方案），納武利尤單抗，或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗聯合的I期研究。
程穎教授點評
上述兩項研究均探索了SCLC二線或以上治療，程教授首先回顧了目前關於SCLC研究的現狀，主要集中在二線或以上治療的探索，此外，一線或一線維持的研究也逐步開展。目前，免疫治療在SCLC的二線或以上治療上嶄露頭角，NCCN指南已經推薦納武利尤單抗聯合伊匹木單抗聯合治療用於復發型SCLC，基於KEYNOTE-158研究的結果，帕博利珠單抗可能成為PD-L1陽性後線治療的選擇。但對於復發耐藥性SCLC的免疫治療還需要選擇人群，理想的標誌物仍有待探索。目前，SCLC患者的免疫治療正逐步由單藥到聯合，由後線向一線或維持治療的進軍，有望改變SCLC治療的整體佈局。
Rova-T是一類新型的抗體偶聯藥物，對這類藥物既往我們的治療經驗有效，從前期的研究來看，需要關注漿膜腔積液和光敏感等毒副作用。此外，Rova-T的療效並不如既往I期研究中那麼樂觀，基於現有的研究結果，可以考慮作為SCLC三線治療選擇，但關於DLL3的檢測還需要規範檢測抗體和最佳的cut-off值。值得一提的是，目前Rova-T研究即將在中國啟動。
DREAM研究：Durvalumab聯合一線化療治療間皮瘤的II期臨床研究(含安全性試驗)
背景：惡性胸膜間皮瘤 (MPM) 是一類發病率較低、但比較難治的腫瘤。預計全世界每年有38400人因該病死亡，澳大利亞的發病率和死亡率排名第二（次於英國）。目前的標準一線治療為順鉑/卡鉑+培美曲塞4-6個週期，患者的6個月的PFS率為48％，1年PFS率為12％，有效率為41％，中位總生存期12.1個月。研究顯示一線順鉑/培美曲塞vs順鉑/培美曲塞/貝伐單抗，平均PFS 7.3 vs 9.2個月，中位OS 16.1 vs 18.8個月，RR未報告。基礎研究顯示，化療聯合免疫可能具有協同作用，Durvalumab是針對PD-L1的IgG1抗體。在間皮瘤中PD-L1表達約21％-72％，在肉瘤樣間皮瘤中表達更高，且PD-L1表達是預後不良指標。
這一2期，開放，單臂，多中心研究採用Simon二階段設計，旨在評估評估durvalumab聯合順鉑和培美曲塞的療效，本次報告第一階段患者目前的主要研究終點情況。主要研究終點為6個月PFS (MPM的mRECIST標準)；次要研究終點包括腫瘤客觀反應率 (ORR) (CR或PR判定標準為MPM mRECIST , 以及 iRECIST)，AEs (CTCAE v4.03)，PFS (MPM mRECIST，以及 iRECIST)和OS。Simon二階段設計：第一階段31例，第二階段23例，總共n = 54。關鍵入組標準包括：未計劃接受手術治療的MPM，根據mRECIST標準具有可測量病灶，具有可用於檢測PD-L1表達的腫瘤組織（FFPE） (非選擇表達狀態)，ECOG評分0-1等；器官功能符合標準；沒有嚴重的自身免疫性疾病；可測量病灶既往未接受過放療；未接受>10mg/天潑尼松龍當量的皮質激素治療。研究設計如下：
前31例患者基線特徵如下：中位年齡為69歲，男性佔24%，上皮性MPM患者30例，結締組織MPM1例。在招募其他患者前，前6例患者接受了全劑量順鉑+培美曲塞+durvalumab2個週期的治療，在此期間6名患者未出現劑量限制性毒性，每三週確認durvalumab1125mg劑量維持治療。21例患者完成了6個週期的順鉑，5例患者更換為卡鉑，中位Durvalumab週期數為12個週期。31例患者6個月的PFS率為65%，中位PFS為7.3個月，患者的客觀緩解率總結見下表。安全性評估顯示，出現3-5級AE的患者為20例（65%），3-4級irAE的患者為3例（10%），常見的irAE包括甲狀腺功能減退和澱粉酶/脂肪酶升高等。
小結：Durvalumab聯合順鉑和培美曲塞一線治療31例晚期間皮瘤患者具有良好的療效和耐受性，6個月的無進展生存率為65％，腫瘤客觀反應率為58％，不良事件與單用化療和免疫治療類似，與Keynote-189和摘要＃105最近的結果一。研究將在2018年WCLC大會上上將報道所有54例患者的6個月PFS率和ORR。如果得到證實，值得針對這一治療開展隨機III期臨床研究，組織和血液樣本將進行相關的轉化研究。
程穎教授點評
對於不可切除的MPM患者，目前預後較差，5年生存率<5%，大部分患者無法通過手術切除，培美曲塞順鉑是目前唯一被FDA批准的一線治療晚期不可切除的MPM的方案，貝伐珠單抗聯合培美曲塞鉑類已經被NCCN指南推薦用於一線治療，但貝伐珠單抗聯合化療方案但3-5級毒性顯著增加，24.3%的患者因為毒性停止治療。間皮瘤中PD-L1表達約為21-72%，在肉瘤樣間皮瘤中表達更高，免疫治療已經成為不可切除MPM的研究熱點。目前納武利尤單抗+/-伊匹木單抗和帕博珠單抗已被NCCN指南推薦用於複發性MPM的治療。基於目前這一II期DREAM研究的結果，Durvalumab+化療的療效優於化療，且安全性優於貝伐珠單抗，或可成為不可切除的MPM一線治療選擇。但仍需注意的是這一研究具有侷限性，本次彙報的結果僅為Simon 二階段設計的第一階段分析，且是一項單臂小樣本研究，PD-L1狀態/TMB/生物標記物尚未可知，後續仍需要進行更大樣本量的研究進一步驗證。
大會最後特別設置了由Dana Faber癌症研究所的Pasi Janne教授帶來“Current Standard Practice after ASCO 2018: Lung Cancer？”的主題演講。Pasi教授首先回顧了2018年ASCO免疫治療進展對我們臨床實踐的啟示（見上），除免疫治療以外，靶向治療仍然是肺癌的研究熱點，Pasi教授從以下幾個方面展開介紹：
EGFR突變型肺癌的研究進展：今年的ASCO大會上關於EGFR突變型晚期NSCLC的治療，主要有3項重要研究：
- ARCHER1050研究（Dacomitinib對比吉非替尼用於EGFR敏感突變型晚期NSCLC患者的一線治療）的OS數據公佈。在去年的ASCO會議上，公佈了結果ARCHER1050研究的主要終點PFS，結果顯示，Dacomitinib對比吉非替尼顯著延長mPFS，分別為14.7 vs 9.2個月，HR 0.59；P<0.0001。今年更新的OS數據顯示，Dacomitinib對比吉非替尼亦顯著延長mPFS，分別為34.1 vs 26.8個月，HR 0.76（0.582-0.993），P=0.0438；此外，東亞人群的OS數據顯示出與全球患者相似的結果。但對於Dacomitinib，我們仍需要關注其毒性，Dacotinib組進行劑量調整的患者達到66.5%，而吉非替尼組僅為8.0%。
- NEJ026研究是第一個對比厄洛替尼聯合貝伐珠單抗和厄洛替尼單藥治療EGFR敏感突變型晚期NSCLC一線治療的III期研究。研究達到主要終點，與II期研究結果相似，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗對比厄洛替尼單藥，顯著延長PFS，mPFS分別為16.9 vs 13.3個月，HR 0.605（0.417-0.877），P=0.01573；分別對EGFR exon19del和L858R突變患者進行分析，結果與總體人群相似。兩組的ORR相當，分別為72.3%和66.1%。但聯合治療組因為AE停藥的比例較高，為29.5%。目前II期JO25567研究的OS數據已經公佈，但聯合治療組和單藥組的OS無顯著差異，期待這一III期研究結果OS數據的公佈。
- NEJ009研究是第一項評估EGFR TKI聯合含鉑雙藥化療對比EGFR TKI治療EGFR突變型晚期NSCLC的III期研究。研究達到了主要終點，吉非替尼聯合培美曲塞卡鉑治療對比吉非替尼單藥，顯著延長PFS，兩組的mPFS分別為20.9 vs 11.2個月，HR 0.494（0.391-0.625），P<0.001；此外，OS分析也顯示兩組存在顯著差異，mOS分別為52.2 vs 38.8個月，HR 0.695（0.520-0.927），P=0.013。安全性評估上，聯合化療組的3-5級AE發生率顯著更高，分別為65.1% vs 31.4%。
基於上述研究結果，對於EGFR突變型患者的管理，我們有了新的認識，初治的患者，可選擇奧希替尼或吉非替尼聯合培美曲塞卡鉑；Dacomitinib或阿法替尼也是可選策略，但Dacomitinib因為治療毒性，Dacomitinib因為獲益並不優於吉非替尼，均只能作為次要選擇。對於厄洛替尼聯合貝伐珠單抗方案，目前雖然觀察到PFS但獲益，但OS沒有獲益，考慮到聯合方案的毒性，這一方案是否推薦還有待商榷。對於既往未接受過EGFR TKI治療，但合併T790M突變的患者，奧希替尼是最優推薦。未來，對於EGFR 突變的患者，可能的探索策略為奧希替尼聯合方案，如聯合培美曲塞卡鉑。目前已經有多項奧希替尼聯合治療的研究正在開展，值得期待。
另一個值得一提的進展為RET變異型晚期NSCLC的治療，今年的ASCO大會上公佈了2項研究，一項研究為LIBRETTO-001，評估LOXO-292用於RET變異腫瘤的I期研究。RTE基因的活化形式主要為突變或融合，LOXO-292是一個高選擇性的RET抑制劑，I期研究顯示用於RET變異型腫瘤療效顯著，KIF5B融合型患者的ORR為81%，非KIF5B融合型患者ORR為82%。此外，患者的療效持續時間較長，目前49例RET融合的患者，44例（90%）仍在接受治療；29例RET突變的甲狀腺髓樣癌，27例（93%）仍在接受治療。另一項I期研究評估了另一個RET抑制劑BLU-667用於RET變異型實體瘤，研究也顯示出相似的療效，ORR為50%，53例患者中，41例仍在接受治療。
最後，Pasi教授提及了大家非常關注的一個問題，即驅動基因陽性的患者，是否適合接受免疫治療？今年的ASCO大會上也有兩項研究進行了相關的探索。第一項研究是ImmunoTarget，評估了免疫檢查點抑制劑用於攜帶活化分子變異患者的療效。這是一項回顧性分析，納入了BRAF、MET、KRAS、HER2、EGFR、ALK、RET、ROS1變異的患者，結果顯示總體人群中，免疫治療的ORR為19%，其中KRAS突變和BRAF突變的患者ORR稍高，分別為24%和26%，而EGFR突變和ALK陽性的患者，接受免疫治療的療效較KRAS或BRAF突變型患者的ORR低，PFS更短。單獨分析EGFR不同突變亞型或不同治療線數的患者，免疫治療的PFS無顯著差異。另一些研究評估了免疫治療用於既往非吸菸者或輕度吸菸者，PD-L1高表達人群的療效。結果顯示，PD-L1高表達的NSCLC患者中，不同吸菸狀態亞組（非吸菸者或輕度吸菸者 vs 重度吸菸者）的ORR無顯著差異，但重度吸菸患者DOR顯著延長。結合上述研究，對於驅動基因陽性患者的免疫治療，我們有了以下新的認識：免疫治療的緩解率和療效持續時間均有限，僅KRAS突變的患者可能可以從免疫治療中獲益，但如果同時合併LKB1/STK11突變則例外。這類患者可以考慮IO治療，但應該在靶向治療耐藥後才選擇。
相關閱讀：
【Best of ASCO 2018 China】乳腺癌專場精彩回顧
http://www.liangyihui.net/doc/44728
【Best of ASCO 2018 China】胃腸腫瘤專場精彩回顧
http://www.liangyihui.net/doc/44734
【2018 ASCO】“肺”同凡響! –聚焦“轉移NSCLC”專場熱點研究
http://www.liangyihui.net/doc/42685
版權屬腫瘤資訊所有。歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處註明“轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP”。
閱讀更多 良醫匯 的文章
