刘邦派刘敬向匈奴和亲后，并没有换来和平。匈奴的冒顿单于，虽然接受了汉朝公主，但背地里依然在分裂、侵略汉朝。
刘邦自以为和亲暂时解决了匈奴问题，又集中力量加强内部统治，恢复国力，翦灭异姓诸侯王。刘邦此举刺激到了陈豨。陈豨当时为代相，在边疆北部抵御匈奴，很有功劳。当他看到刘邦消灭了其他诸侯王，开始为自己担忧。
正是在这个时候，已经投降匈奴的韩王信派王黄等人游说陈豨，陈豨考虑再三之后，决定起兵造反。公元前195年春，韩王信征得冒顿单于同意，率匈奴骑兵到参合陂，接应陈豨。由于匈奴与汉族已经和亲，冒顿单于不便出面，留在单于庭，幕后指挥。
刘邦知道后，十分气愤，本以为和亲可以换得几年和平，没想到匈奴又玩起了分裂汉朝的手段。刘邦决定以牙还牙，一边维持与匈奴的和平关系，一边加强边疆防范、镇压叛臣。当时刘邦已年老体衰，但依然下诏亲征陈豨。
刘邦认为陈豨之所以会叛乱，是受韩王信的挑拨，要消灭陈豨，必须先消灭韩王信。刘邦先派柴武去参合陂攻打韩王信。一番激战过后，韩王信兵败被杀。刘邦得知这个消息后，率军去攻打陈豨。陈豨没了韩王信的支持，实力被削弱，大败而逃。但第二年，陈豨被樊哙抓到，并将其斩杀。
陈豨死后，刘邦觉得清理异姓诸王的事情可以告一段落了。但没多久，又因为陈豨牵扯出另一个异姓诸侯王卢绾（燕王）。卢绾是刘邦的同乡好友，两人还是同一天出生，关系非常好。刘邦在沛县起兵后，卢绾以宾客身份相随。楚汉战争时，卢绾官至太尉，封长安侯，还可自由出入刘邦寝宫。
陈豨造反后，卢绾奉命攻打陈豨。陈豨抵挡不住，向匈奴求救。卢绾想快点打败陈豨，派张胜到匈奴散播谣言，说陈豨已经战败。卢绾本意是让匈奴知道陈豨战败，就不会派兵支持，陈豨没有匈奴的支持，很快就会战败。
卢绾被封为燕王之前，燕王之位是藏荼的。藏荼造反被刘邦镇压后，卢绾被封为燕王。没想到的是，原燕王藏荼的儿子藏衍也逃到了匈奴，还策反了张胜。藏衍对张胜说：“燕国之所以长存，是因为其他诸侯王造反，天下征战不休。如果你为燕国灭了陈豨，下一个灭亡的，就该是燕国了。如果你和匈奴合作，刘邦便不能轻易灭掉燕国。”
张胜听后，觉得很有道理，刘邦为了翦灭异姓诸侯王全然不顾之前的情谊，决定与匈奴合作。张胜虽与匈奴合作，但并没有造反，他只想借匈奴之力保住燕国，在陈豨、匈奴、卢绾之间造成“连兵不决”的态势，迫使刘邦打消消灭燕国的念头。
卢绾并不知道张胜的真正意图，以为张胜真的造反了，让刘邦诛张胜九族。张胜回来后，卢绾才知道张胜的用心，又为张胜平反。此后，张胜便往来于匈奴与燕国之间，卢绾也积极为陈豨出谋划策。但天下没有不透风的墙，陈豨的一个部将投靠了刘邦，将此事和盘托出。
刘邦知道后，传诏卢绾，卢绾称病不见。刘邦又派审食其、赵尧传诏卢绾，并借机调查卢绾。卢绾依然不见，十分担心地对近臣说：“皇帝有病，政事多交由吕后。韩信、彭越的死，都出自吕后的计谋！”近臣将这些话告之审食其，审食其又将此话告之刘邦，刘邦又从投降汉朝的匈奴人口中得知张胜与匈奴来往密切，定断卢绾：“真的造反了！”
公元前195年，刘邦派樊哙率军攻打燕国。卢绾得知刘邦派人攻打自己，不愿与汉军交锋，带着家人迁居到长城下。卢绾觉得刘邦病重，等他病好些就回京谢罪。但一个月后，刘邦就病逝了，卢绾觉得吕后不会放过自己，带军逃到了匈奴。
匈奴的冒顿单于正是用人之际，之前扶植的韩王信、王黄、陈豨等人都战死，见卢绾来投靠自己，很是高兴，将其封为东胡卢王。冒顿单于虽给了卢绾高位，但卢绾的心中一直思念着汉朝，但又归汉无门，在匈奴呆了一年多，就郁闷而终，终年六十三岁。
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