X射線自由電子雷射晶體學在結構生物學中的應用

作者：何建華 徐春豔 (中國科學院上海應用物理研究所)

1 串行飛秒晶體學方法的誕生

生物大分子的結構與功能研究是在分子水平上揭示生命現象的基礎。一直以來，研究生物大分子精細三維結構的主要方法是 X 射線晶體學，目前蛋白質數據庫中已測定的近14萬個結構中約90%是通過此方法獲得的，由此可見 X射線晶體學在蛋白質結構解析中的重要地位。

當前廣泛使用的 X射線晶體學方法首先需要獲得生物大分子晶體，在合適的條件下生長出一定尺寸和較好質量的晶體。早期利用實驗室 X光源進行生物大分子晶體結構測定，通常需要百微米尺度的晶體才能獲得較高的分辨率。同步輻射光源的出現，使 X光束的強度顯著提高，相應開展生物大分子晶體結構研究所需要的典型晶體尺寸縮小到幾十微米。第三代高亮度同步輻射光源及其相關光束線站技術的發展，使生物大分子晶體結構測定的效率不斷提高，對生物大分子晶體本身的要求不斷降低，10 μm甚至幾微米尺寸的晶體都可能獲得高分辨的結構解析。然而，獲得尺寸和質量俱佳的晶體依然是晶體衍射實驗方法的瓶頸。因為生物大分子的分子量較大，分子間的相互作用較弱，很難長成如小分子晶體那樣的有序度很高的晶體。此外，利用同步輻射光進行晶體衍射數據採集過程中還存在難以克服的輻射損傷問題，這種損傷可能會打亂分子中的共價鍵造成蛋白質分子中二硫鍵的斷裂和錯位，甚至打亂晶格結構。將晶體用液氮低溫冷凍能有效地減少輻射損傷，但卻無法完全避免。

被稱為“第四代光源”的自由電子激光具有高亮度、全相干性以及飛秒脈衝時間結構的特點，使其在眾多科研領域中具有十分重大的應用前景。X射線自由電子激光(XFEL)的這些特性開創了一種新的晶體結構研究手段——串行飛秒晶體學(SFX)。自由電子激光的單脈衝峰值強度約為 10¹²phs/pulse，如此高的強度，可以利用極小的、從微米到納米尺寸的生物大分子晶體樣品來進行衍射數據採集。這就使得生物學家不必將大量的時間花費在生長晶體樣品上，大大提高科研效率。但是伴隨著高強度 X光，晶體的輻射損傷就是一個極為嚴重的問題。2000年，瑞典Uppsala大學的Janos Hajdu研究組通過分子動力學模擬的結果(圖1)表明，溶菌酶分子在高強度脈衝X射線的作用下，晶體的損傷實際上是有一個過程的，結構可以在 2 fs 時間內保持不變，甚至在 5 fs 時間內的結構誤差都還是可以忍受的，而超過10 fs後，分子結構才會發生很大的變化。因此，以合適的飛秒量級高強度 X 光脈衝去照射晶體，就可以在生物大分子被輻射損傷破壞之前得到結構信息，由此提出了損傷前探測“diffraction before destruction”的概念。

圖1 模擬計算的溶菌酶分子在高強度X 射線照射下的損傷過程

具有超短脈衝的 X射線自由電子激光恰好滿足了這個苛刻的條件。直到 2006年，德國 DESY的 Henry Chapman 領導的研究團隊在德國的FLASH軟X射線自由電子激光裝置上首次驗證了這種所謂損傷前衍射的可行性，樣品在受到輻射損傷完全離子化並被汽化前可獲取有效衍射信號。該研究組於2011年在世界上第一個硬X射線自由電子激光裝置——美國斯坦福 SLAC 國家加速器實驗室 LCLS(Linac Coherent Light Source)上用大量 0.2—2 μm 的膜蛋白光合體系 I(photosystem I)微晶顆粒，採集了三百多萬張衍射快照(diffraction snapshots)，最後整合成一套 8.5 Å分辨率的單晶衍射數據，經過檢驗，這套數據符合單晶結構分析的要求，這標誌著串行飛秒晶體學的正式誕生。

基於 XFEL 的 SFX 為利用 X 射線研究生物大分子的結構提供了許多新的可能，成為超越同步輻射 X 射線晶體學的一個嶄新的結構解析手段：(1)SFX可以用微米甚至納米尺度的蛋白質晶體來進行結構解析，而同步輻射一般需要約10 μm的單晶體；(2)SFX 方法可以在室溫下進行衍射實驗，而傳統的同步輻射蛋白質晶體衍射一般都需要將樣品冷凍處理以增加其抗輻照的能力，但同時也增加了樣品的鑲嵌度。低溫將蛋白冷凍在特定的構象下，但是這不一定能代表所有分子結構動態範圍，而室溫條件更便於操作，也更接近蛋白質的天然的生理環境；(3)SFX能夠對生物體內形成的蛋白質微晶進行分析研究，甚至不需要將這些微晶從生物細胞中取出來；(4)利用 XFEL超短脈衝的特性，還可以開展時間分辨動力學研究，這對於理解許多重要的大分子複合體及分子機器在不同時間及空間尺度展現出的動態結構是至關重要的，從而逐步實現從靜態結構生物學到動態結構生物學的轉變。

2 串行飛秒晶體學實驗裝置

利用 SFX 方法開展蛋白質晶體學研究需要具備硬 X 射線自由電子激光光束線、樣品輸送系統以及專用於XFEL 的高頻率數據採集的探測器。樣品輸送可有多種方法，常用的一種噴射方法是將過濾後的樣品置於樣品池，通過液體(水)來提供 300 psi的壓力擠壓柱狀活塞，再將壓力傳導至樣品池；利用一個幾微米大小的噴頭，將晶體樣品連同緩衝液一起噴射出來。在毛細管外，還有一層共軸的氣體，這是為了將噴射出來的蛋白質晶體樣品包裹住，使其保持直線流動而不至於散開；晶體被X射線脈衝擊中後產生衍射，通過前後兩個探測器分別記錄衍射數據，裝置示意圖見圖2。

圖2 串行晶體學實驗裝置示意圖

目前世界上僅有幾臺硬X射線自由電子激光裝置。近年來在SFX領域成果產出最多的是美國 LCLS的相干X 射線成像(coherent X-ray imaging，CXI)線站。該線站能量覆蓋範圍為5—11 keV，單脈衝光子數可達 10¹²，脈衝時長為 5—200 fs，重複頻率為120 Hz、60 Hz、30 Hz、10 Hz、5 Hz、1 Hz，可根據需要選擇；通過一對KB鏡可將光斑聚焦為 0.1 μm或 1 μm；該實驗站還配備可調泵浦激光，可以實現多種不同的實驗，包括 de novo 相位解析、時間分辨泵浦實驗等。此外，在 LCLS 還建有 X 射線泵浦實驗站(X-ray pump-probe)及大分子飛秒晶體學實驗站(macromolecular fs crystallography， MFX)。 於2012 年對外開放的日本 SACLA 裝置，也建有BL2/BL3兩條可開展 SFX研究的線站，能量範圍為 4—20 keV，脈衝時長為 2—10 fs，重複頻率為30 Hz，最高60 Hz，配備30 Hz MPCCD探測器。2017 年 9 月 1 日，目前最為先進的歐洲 X 射線自由電子激光裝置 European XFEL 正式投入使用，其輸出最短激光波長為 0.05 nm，脈衝時長為 1—100 fs，重複頻率更是高達 27 kHz，其中的 SPB/SFX 能量範圍為 3—16 keV，單脈衝光子數可達10¹²，實驗裝置可實現0.1 μm和1 μm聚焦光斑。此外，韓國浦項自由電子激光裝置 PAL—XFEL在2017年6月份也已向用戶開放，位於瑞士Villigen的 Swiss XFEL 裝置也將於 2018 年投入使用。令人可喜的是，上海硬 X射線自由電子激光(SCLF)項目也於2018年4月底正式開工建設 ， 與LCLS-II 的升級計劃相類似，這兩個光源未來都要實現1 MHz的高重複頻率。

為了能夠在高重複頻率 XFEL 上開展有效的串行晶體學和單顆粒成像實驗，高效率的樣品輸送系統是提高實驗效率的關鍵設備之一。常規XFEL 裝置上的樣品輸送裝置包括：真空環境下對基於硅片製作的樣品陣列快速掃描進行數據採集，以及大氣環境下傳送帶式樣品輸送系統。目前，國際上大於30 Hz的XFEL串行晶體學實驗樣品輸送系統，多采用真空樣品環境下微流噴射作為樣品輸送裝置，主要包括氣溶顆粒噴射器 (Aerosol Particle Injector)、氣體聚焦的液體噴射器(Gas-focused dynamic virtual nozzle，GDVN)、靜電紡絲噴射器(Electron jets)和適用於 LCP 的粘性擠壓噴嘴(Extruded viscous nozzle)。2015年Chapman將目前可用的 SFX樣品輸送系統的特點總結如表 1 所示。在多個硬 X 射線裝置上，這些樣品輸送方法在不同的樣品上均有成功案例，但仍處於不斷的發展與完善中。

表1 串行晶體學樣品輸送裝置總結

相對於同步輻射光源，具有極高亮度、超短脈衝及高重複頻率的 XFEL對探測器的要求更具挑戰性。國際上 FEL的發展從低重複頻率逐漸向高重複頻率發展，目前在投入使用的 FEL中，從歐洲的FLASH，日本的SCALA，到美國LCLS裝置，重複頻率為 10—120 Hz。日本 SCALA 自由電子激光裝置在研發階段開展了基於CMOS CCD和 SOI技術的探測器研發項目，目前使用的探測器為基於 CMOS CCD 技術的 MPCCD 探測器。其主要技術指標包括：有效成像面積為25.6 mm×51.2 mm，像素為 512×1024，像素尺寸為 50 µm×50 µm，幀頻為30 Hz。歐洲和美國為了FEL實驗數據採集，啟動了多個探測器研發項目。這些探測器又可以稱為集成像素陣列探測器(Integratingpixel array detector， PAD)，由此研發的相關探測器型號包括CSPAD、LPD、AGIPD、DSSC等。在研發過程中均採用由單模塊生產、測試，逐步增加尺寸、電子學讀出集成，最後達到實際目標的技術途徑。在這些探測器中，多級增益或者可變增益概念得以實現。以目前 LCLS的 CSPAD為例，其主要技術指標為像素尺寸110 µm×110 µm，有效面積 326 cm²，幀頻 120 Hz。而以 AGIPD 為代表的第二代探測器旨在盡力發掘更高的重複頻率、更快的讀出速度及更高的動態範圍。

3 SFX在結構生物學中的應用

2012 年 Chapman 研究組利用 LCLS 的 XFEL獲得了尺寸僅為1 μm左右的溶菌酶晶體的室溫下1.8 Å分辨率的晶體結構，證實了通過基於XFEL 的 SFX 方法解析蛋白質晶體結構的可行性。隨後，短短的幾年里科學家們利用該方法在結構生物學領域取得了許多突破性的進展，帶領X射線晶體學進入一個即將產生鉅變的時代。

3.1 近自然/生理狀態下解析微小蛋白質晶體結構

利用高強度的 X光脈衝可以在晶體損傷發生之前完成測量，這使得在室溫研究晶體結構、並且利用比其他光源所需的晶體尺寸小得多的晶體學實驗成為可能。科學家們甚至可以在細胞內進行原位的體內結晶然後衍射，從而獲得蛋白的結構信息。布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)是一種單細胞寄生蟲，它可導致人患非洲昏睡病(Africansleeping sickness)並導致每年大約有 3 萬人死亡，其內部的半胱氨酸蛋白酶 B(cysteine protease cathepsin B，簡稱TbCatB)是一種能夠決定布氏錐蟲存亡的關鍵酶，從而成為治療昏睡病藥物研發的靶點。之前，科學家們已經獲得了這種酶在成熟的、活化狀態下的結構，但是基於這樣的結構信息不足以設計一種安全的特異性藥物以對抗布氏錐蟲。德國科學家在細胞內部表達了這種蛋白，得到了寬約1 μm，長約數微米的蛋白晶體，但是這種晶體太小，同步輻射線站不足以對其進行分析，最終他們利用美國的LCLS得到了 TbCatB以前體形式存在時的結構信息(圖3)，此時該蛋白的活性位點被一個好像安全帽一樣的前肽(propeptide)分子給覆蓋了。據此，可以幫助科研人員找到或者開發出有效的藥物，封閉這種酶的活性，以殺死布氏錐蟲。該項研究成果被美國 Science雜誌選為2012年度十大重大突破之一。

圖3 布氏錐蟲關鍵酶——半胱氨酸蛋白酶 B的蛋白晶體結構 (a)通過透射電鏡觀測到到的細胞內的晶體；(b)掃描電子顯微鏡觀測的分離後的晶體；(c)解析的TbCatB-前肽晶體結構，其中綠色部分為前肽，覆蓋了底物結合區

3.2 重要膜蛋白晶體結構解析

在基因組所編碼的蛋白質中，大約 30%是膜蛋白，在目前的藥物開發中，有近 70%的藥物靶點為膜蛋白，而蛋白質數據庫中卻只有不到1%的結構數據來自膜蛋白。這主要是由於在膜蛋白純化及結晶的過程中常需添加去垢劑或磷脂以維持膜蛋白的穩定並提高其可溶性，但在結晶過程中這些去垢劑或磷脂會附著在新生晶體的表面，阻止晶體的繼續生長，常常只能得到微米大小的晶體樣品，這使得膜蛋白結構解析成為結構生物學最具有挑戰性的難題之一。SFX 的出現為重要膜蛋白的研究帶來無限生機，已經取得數個突破性成果。

擁有 800 多個成員的 G 蛋白偶聯受體(G Protein-Coupled Receptors，簡稱 GPCR)家族是調節細胞信號傳導及許多重要生理過程、對人類健康有關鍵性作用的蛋白質家族，目前約三分之一的市售藥物都以此蛋白為靶標。但迄今為止，科學家們只解析了幾十個 GPCR 結構。因 GPCR 晶體生長不易、衍射弱，利用高亮度同步輻射光源解析 GPCR 晶體結構也是具有挑戰性的課題。而 LCLS 的脈衝亮度比目前最亮的同步輻射加速器的亮度還要高千萬倍，採用串行晶體學實驗方式，樣品不需要進行冷凍，因此可以在接近天然的狀態下通過這一技術獲得 GPCR微小晶體的結構，2013年 Science報道了在 LCLS利用 SFX實驗方法在室溫下獲得了人 5-羥色胺受體的結構，與傳統的冷凍後晶體結構相比，該結構顯示了不同的熱運動分佈及殘基構象，能更準確地代表在天然細胞環境下受體的結構。這一突破性成果，為解析 GPCR 結構提供了一個更可靠的新途徑。2015年，現就職於浙江大學的張海濤教授在 Cell雜誌發表了血管緊張素 II 受體 AT1R 與不同拮抗劑的複合物在室溫下的晶體結構，這是第一個用SFX 方法獲得的全新的 GPCR 結構。經過兩年的努力，張海濤教授團隊又獲得了 AT2R 受體複合物的結構。該研究系統闡明瞭不同亞型血管緊張素 II受體的配體選擇性和功能多樣性的結構基礎，從而為基於結構的 AT1R/AT2R靶向藥物研究提供了關鍵信息。

在 GPCR信號轉導領域還有一個重大問題懸而未決，即 GPCR如何激活另一條信號通路——阻遏蛋白信號通路。阻遏蛋白在信號傳導的過程中具有雙重功能，首先它們與磷酸化的受體結合可以阻礙通過 G蛋白的信號傳導，並導致受體脫敏並內在化；此外，阻遏蛋白還可啟動獨立於 G蛋白的信號傳導通路，從而引發特定的細胞內反應。中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強教授課題組經過各種努力，獲得的 GPCR-arrestin複合物的晶體尺寸也僅能達到 15 μm，在第三代同步輻射光源上得到的衍射分辨率僅為 8 Å左右；最後團隊利用 LCLS 成功解析了視紫紅質與阻遏蛋白複合物的3.3 Å晶體結構，攻克了細胞信號傳導領域的重大科學難題，為開發選擇性更高的藥物奠定了堅實的理論基礎。這項突破性成果被選為“2015 年中國十大科技進展新聞”。僅僅兩年之後，該課題組利用同樣的方法破解了磷酸化視紫紅質與阻遏蛋白複合物的晶體結構，破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密碼，即通過其尾部氨基酸的磷酸化來招募並與阻遏蛋白結合，同時發現該密碼在 GPCR 領域具有通用性，該實驗結果在Cell雜誌以封面形式發表(圖4)。

圖4 磷酸化視紫紅質和阻遏蛋白複合物的高分辨率三維結構。藍色所示為視紫紅質；黃色所示為阻遏蛋白；視紫紅質嵌入的灰色部分為細胞膜；靠近阻遏蛋白部分的深藍色、藍色和紅色的小球為視紫紅質的磷酸化氨基酸

3.3 利用泵浦探測技術進行時間分辨晶體學研究

蛋白質在執行生物功能時都要經歷結構變化，瞭解蛋白質三維結構變化的全過程才能真正理解、掌握、調控生物分子實施功能的過程。當前，第三代同步輻射光源能達到的最好的時間分辨率約為 100 ps；然而，許多關鍵的結構變化發生的時間尺度要比這個快很多，利用 XFEL固有的超快時間分辨能力，能夠以亞納米尺度的空間分辨能力研究飛秒時間尺度的超快動力學過程，這是同步輻射光源的時間分辨所不可企及的。

2014 年，來自亞利桑那州立大學的 Petra Fromme教授領導的研究小組，利用LCLS自由電子激光裝置首次獲得了光系統II (photosystem II)將水分解為氫和氧時這一分子複合體的動態結構。為了觀測運作中的光系統 II，研究小組生長了藍細菌光系統 II複合體的微納米晶體。實驗流程如圖5所示，晶體樣品流經過頻率為60 Hz的527 nm泵浦激光觸發 110 μs後，啟動光驅動的水分解過程；樣品先後經過脈衝時間寬度分別為 90 ns 和150 ns、間隔時間為 210 μs、波長為 527 nm 的兩次可見激光脈衝照射，570 μs後樣品到達脈衝頻率為120 Hz、脈衝寬度為50 fs的自由電子激光樣品點進行衍射數據收集，衍射圖譜在暗態和光雙閃狀態間交替。60 Hz的激光觸發和 120 Hz的自由電子激光的照射使得水分解過程實現從“暗”的 S1 態到雙激發的 S3 態的轉換，最終科學家獲得了分辨率分別為5 Å(S1)和5.5 Å(S3)的光系統II複合體結構，成功測量到了這一過程中分子的構象變化，但因分辨率還不夠高，仍不能獲得結構變化的精細信息。PSII中快速原初光化學反應和緩慢催化反應時間分別約為3 ps和2 ms，高重複頻率的 X射線自由電子激光可提供高達兆赫茲的脈衝頻率，可以顯著增加衍射數據，實現更高分辨，捕獲反應過程中的精細結構信息，最終了解整個反應的細節，從而為人工模擬光合作用提供強有力的依據。

圖5 在LCLS利用SFX研究光系統II實驗方法示意圖

許多生物體已進化出檢測光線並對光線作出反應的機制，這種反應是由光子吸收後光敏蛋白結構發生變化所介導的，初始步驟常常涉及一種與光敏蛋白偶聯的髮色團發生光異構化。這種光異構化的發生非常快，而且顯著受到髮色團所處環境的影響。PYP(photoactive yellow protein)是一種藍光感受蛋白，在特定細菌的光合作用中起作用，PYP蛋白捕獲藍光光子之後，會經過一系列中間結構獲得光子的能量，然後再回到初始狀態。PYP光循環的絕大多數步驟已被科學家們研究過，是驗證新方法的理想模型。威斯康星大學 Milwaukee 分校的研究人員將其作為模式系統，製造了微小的 PYP晶體，這些晶體的直徑大多小於 0.01 mm。他們在 LCLS的 SFX系統中噴射這些微晶體，並用精確同步的藍光脈衝啟動它們的光循環，利用 X射線自由電子激光脈衝拍攝快照，在從 100 fs 到3 ps的時間範圍內對光敏黃蛋白微晶體進行時間分辨串行晶體學研究，實現了光敏黃蛋白(Photoactive yellow protein)在吸收光子後 3 ps 以內的光致異構化過程的實時觀測(圖6)，捕捉到了PYP在光循環不同階段的形態改變，分辨率達到了前所未有的1.6 Å，從而確定這種光異構化反應的結構動態變化，驗證了這個新技術的可靠性，同時還揭示了 PYP光循環的更多細節。這一技術的時間分辨率非常高，能揭示快於 1 ps 的分子活動，這是以前無法想像的。由此可見，利用具有超高亮度及高重複頻率的自由電子激光，時間分辨串行晶體學能夠揭示其他方法無法企及的分子動態過程。

圖 6 光敏黃蛋白在吸收光子後的 100 fs—3 ps生色團光致異構化過程的實時觀測

2015年，發表在 Science上的一篇文章報道了通過自由電子激光對 CO 肌紅蛋白配體解離後超快速集體運動的直接觀察。血紅素蛋白(hemoprotein)和肌紅蛋白(myoglobin)是研究蛋白質動力學過程的理想模型系統。利用 X射線自由電子激光進行了時間分辨串行晶體學研究，解析了在鐵—一氧化碳(Fe—CO)鍵光解過程中一氧化碳肌紅蛋白的超快速結構變化(圖 7)，在 500 fs內結構變化貫穿整個蛋白，C、F和H螺旋遠離血紅素輔基而E和A螺旋則逐漸靠近。

圖 7 肌紅蛋白超快局部模式與較慢的全局運動的耦合

這種泵浦探測技術不僅適應於光合作用，也可應用於催化反應，為了獲得最快的酶動力學，光活化的籠蔽底物可以用於觸發酶的活性。更常見的情況是利用光(例如與光電子遺傳學及生物光執行器相結合)操縱生物系統並實時實地觸發特定殘基，這是一個迅速生長的生物學研究領域，也將與利用高重複頻率自由電子激光進行動態研究緊密相關。

3.4 底物驅動的慢反應過程監測

由於底物在晶體內部的擴散速度依賴於晶體的尺寸，SFX結構研究所用的小晶體尺寸有助於實現毫秒級時間分辨率，這在目前只能利用大晶體的時間分辨同步輻射研究中是不可能實現的；此外，利用小晶體的另一優勢是誘發的構象變化在整個晶體中的時間和空間上更為一致。通過串行晶體學實驗方法，還可以通過混合後注入(mix-and-inject)的樣品輸送方式對底物觸發的慢反應過程進行觀測。核糖開關是一種存在於細菌中的特殊開關，一般位於mRNA的3’端未翻譯區域，配體結合於開關的適配體結構域之後可向下游基因翻譯平臺觸發一個信號。美國科學家利用此方法對創傷弧菌的一個核糖開關展開了研究，當細菌內的腺嘌呤過多時，腺嘌呤分子進入核糖開關的口袋，使開關變為另一個形態，改變蛋白質和腺嘌呤生產的速度。研究人員把這種核糖開關製成納米晶體，通過圖 8所示裝置，將其與含有腺嘌呤分子的溶液混合。每一個晶體都很小，腺嘌呤可以快速均勻地滲透進去，進入核糖體開關的口袋。隨後研究人員用 X射線激光器以特定的時間進行晶體衍射，最終獲得了未結合狀態、配體結合中間態及最終配體結合狀態的結構；其中核糖開關的未結合配體的空口袋初始狀態存在兩個稍有不同的構象，只有其中一個參與了開關活性，此外還首次觀察到了一個轉瞬即逝的中間態結構。

圖8 混合後注入裝置示意圖。該裝置包含兩個高效液相色譜泵，分別控制微晶樣品及腺嘌呤配體的輸送，通過 T型連接混合器後進入 GDVN噴嘴，通過流速控制在配體混合後的不同時間點進行數據採集

最近，科學家還報道了結核分枝桿菌的內酰胺酶與包頭孢曲松鈉未結合與結合狀態下分辨率分別為 2.8 Å和 2.4 Å 的晶體結構。這些開創性的實驗結果表明，通過 SFX方法可對酶和其他配體驅動的生物過程進行時間分辨動力學研究。

4 總結與展望

串行晶體學作為問世不久的新事物，已經在結構生物學領域取得多個突破性成果，實現了多個重要生物分子及蛋白複合物的無損傷室溫結構測定以及亞皮秒時間分辨率的分子電影觀測。然而作為一項年輕的技術，本身還有一些關鍵問題需要解決，許多新的應用還有待開發。相信隨著高重複頻率、新一代 XFEL設施及多用途實驗站的建設，探測器技術的發展、新的樣品傳輸系統的開發及數據處理方法的進步，基於 XFEL的結構生物學研究領域的前景將是無限光明的。上海高重複頻率硬 X 射線自由電子激光裝置的建設，將為我國科學家在結構生物學的前沿領域開展研究提供一個全新的平臺，開拓結構生物學研究的新領域。

本文選自《物理》2018年第7期

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