如今，特异性靶向肿瘤的细胞疗法如CAR- T、TCR-T，已经在某些血液肿瘤中获得了显著的临床反应，开发热潮持续。然而，至今仍未取得实体瘤适应症的实质性进展。
传统的细胞疗法都面临着一些关键挑战，例如具有异质抗原的肿瘤容易对单靶疗法产生抗性，以及免疫抑制性的肿瘤微环境限制了T细胞功能和持久性。因此，癌症免疫治疗亟待下一代细胞疗法的出现。
而Torque Therapeutics就是这样一家致力于打造下一代细胞疗法的肿瘤免疫疗法初创公司，专注于开发细胞免疫调节疗法——Deep Primed疗法，可应用于激活所有类型的免疫细胞疗法，包括CAR-T、TCR-T、NK细胞和肿瘤相关抗原（TAA）特异性T细胞疗法。该公司的第一个临床试验将于今年晚些时候进行。
去年，Torque进入人们视线，还是因为A轮融资2500万美元。
今年4月，在AACR 2018年会上，Torque公布了即将进行临床试验的Deep IL-15疗法强有力的临床前数据。
而近日，Torque迈出了开发下一代细胞疗法的关键一步，即创新Deep-Primed疗法的生产工艺。
Slipstream™ 生产工艺
目前，市场上的免疫细胞疗法的制备需要大量的硬件设施，生产过程是开放且复杂的，并且是劳动力和成本密集型的，这也导致细胞疗法往往需要高昂的费用。
相比之下，Torque公司设计的高效T细胞生产工艺— —Slipstream™：
- 半自动化和完全封闭的生产流程，这加快生产速度并且消除了污染风险；
- 模块化紧凑型运行，实现了空间和劳动力的高效利用，显著降低用人成本和工厂占地面积。
Slipstream™ 生产工艺可用于大规模和分散的生产环境，可以通过类似乐高的方式添加额外的阵列以扩展生产能力，有可能使细胞制备更接近护理点（POC）。
此外，改进生产工艺以提高效率和降低成本，是加快细胞疗法从临床试验向商业化的过渡的制胜法宝，并且更有可能开发出价格合理的治疗方案。
Torque公司专利的Slipstream™ 生产工艺现已在加州大学戴维斯分校实施，将为该公司首次临床试验制备Deep-Primed T细胞，用于治疗实体和血液癌症。
Torque首席执行官Bart Henderson说：“细胞制备策略是我们大幅提高细胞疗法治疗癌症效率的重要一环。Slipstream™ 是免疫细胞治疗领域的生产力革命 ，它基于一个强大的封闭系统，超越了所有目前市场上销售的细胞疗法制备技术。我们很高兴和加州大学戴维斯分校团队合作开发了Slipstream™，该团队由Gerhard Bauer领导，他是GMP细胞生产设施管理和开发方面的国家首席专家之一。”
Deep-Primed 疗法
Torque Therapeutics公司正在运用新一代的Deep-Primed™ 免疫细胞治疗技术平台将刺激细胞因子、抗体和小分子等有效的生物治疗药物直接锚定到免疫细胞上，从而直接精准地在肿瘤微环境激发免疫应答。
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在Deep-Priming疗法的基础上，该公司已经研发出了4种产品，其中已经完成了用于血液癌症和实体肿瘤的Deep IL-15的临床前研究，已证实能促进T细胞的增殖、迁移以及对肿瘤细胞的杀伤，还具备提升预处理疗法的潜力，该疗法将于今年进行临床试验；另外3个候选产品正在先导优化阶段，包括实体瘤疗法Deep TLR/STING、Deep IL-12和用于实体瘤和血液肿瘤的Deep Check point Inhibitor。
IL-12、IL-15、TLR（Toll样受体激活剂）和Checkpoint Inhibitor（免疫检查点抑制剂）这些锚定在免疫细胞上的药物称为药物复合物，设计成对载体细胞本身起作用，药物会在细胞表面释放并结合细胞本身的受体，这就是自分泌信号环；或者被设计成递送到微环境中激活其他免疫细胞，称为旁分泌信号传导环。从而招募其他免疫细胞，实现持久的抗肿瘤功效。
这些Deep-Premed T细胞既靶向多种肿瘤抗原，又用锚定的细胞因子在药理学上激活免疫应答。该过程不需要T细胞的基因工程，因此保留天然T细胞受体以提供可调节的免疫应答，具有高安全性的潜力。
Deep-Premed 疗法的优势
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T细胞的抗原引发靶向多种肿瘤相关抗原Deep-Primed T细胞来源于患者自身的免疫细胞，通过引发其CD8+和CD4+细胞识别多种特异性肿瘤相关抗原而产生。
现有的CAR-T和TCR-T方法仅靶向一种靶抗原的单个表位，相比之下，该疗法使用一种能够模块化多种肿瘤相关抗原的过程，允许使用不同的抗原盒来靶向多种肿瘤抗原，包括细胞内和细胞外抗原，用于治疗表达异质抗原的血液或实体肿瘤。这种专有的细胞制备工艺可产生数十亿个靶向肿瘤的T细胞。
丨将强有力的免疫调节剂连接到T细胞表面
除了抗原引发之外，一组有针对性的免疫调节剂绑定在T细胞表面，用于激活先天性和适应性免疫力。
直接将这些免疫调节剂给予患者，可通过激活全身免疫细胞而引起致命毒性。相反，将精确剂量的免疫调节剂 锚定到T细胞表面，Deep-Priming将免疫反应集中在靶向肿瘤，而不是全身暴露，并且免疫调节剂将在7-14天内缓慢释放，在肿瘤微环境中提供持续和受控的免疫激活。
丨具有完全免疫信号的天然T细胞受体
Deep-Priming不需要T细胞的基因工程，因此保留天然T细胞受体以提供受调节的免疫应答，具有高安全性的潜力。Deep-Priming保留了天然T细胞的所有天然功能，包含：
- 识别，捕获和杀死癌细胞
- 与完整免疫系统整合，以驱动抗原扩散和记忆
- 调节免疫系统的免疫反应
可作为临床治疗使用，无需清髓预处理化疗，针对更广泛的癌症类型，将可患者群体扩展到许多目前不符合CAR-T疗法资格的人群，包括可用于早期治疗。
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重复给药与号称单剂量的其他细胞疗法不同，Deep-Priming疗法使用重复给药方案以确保持久性的深度免疫反应。
Torque拥有资深的管理团队
Torque Therapeutics于2015年在美国马萨诸塞州成立，开创性的细胞疗法背后是有着十分丰富的生物医疗行业背景的管理团队。
第一位是公司CEO兼联合创始人Bart Henderson，他拥有达特茅斯塔克商学院MBA学位，曾担任Rhythm及其子公司Motus（被Allergan收购）的总裁兼创始人，负责业务开发、财务、营销和制造业务，可以说是制药行业的一位全才。
另一位是公司首席科学官兼联合创始人Thomas Andresen，他在有机化学，生物物理学，高级材料工程和癌症生物学领域拥有20多年的研发经验，拥有丹麦技术大学化学硕士学位和药物输送博士学位。在欧洲成立了几家专注于化疗和放射治疗的癌症医疗技术和生物技术公司，并开创了正在进行临床试验的多种技术。同时，他还是100多篇研究或评论文章和多项专利申请的作者。
重点来了，最后一位细胞治疗工程和制备副总裁Fabio Fachin，在加入Torque之前，他曾在诺华公司的细胞和基因疗法中担任职务，负责开发Kymriah™的细胞富集和制备工艺，也就是说FDA批准的首个CAR-T产品背后，Fachin博士功不可没。他在细胞治疗、生物技术诊断方面拥有超过10年的专业知识，还拥有多项专利，包括“制备表达嵌合抗原受体（CAR）细胞的方法”。
结语
虽然Deep-Primed疗法还未进入临床阶段，但是基于临床前试验的数据以及针对肿瘤类型的广泛性，再加上资深的团队，相信这种下一代细胞疗法攻克癌症具有很大的可能性。另外，已经开发出的Slipstream™ 生产工艺更是为推进该疗法的商业化奠定了重要的基石，同时也表明了该公司将产品迈向临床的信心。小编也期待越来越多这样的公司能获得癌症治疗领域的一次又一次突破，为患者谋福利。
https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/torque-unveils-manufacturing-platform-for-its-deep-primed-t-cell-cancer-therapies/81256089
http://www.torquetx.com/
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